Rôle de la CASM dans l'immunité antitumorale et l'immunothérapie anticancéreuse – CASMunity

L’activité non conventionnelle de protéines de l’autophagie conduit à la CASM (Conjugation of Atg8 proteins to Single Membrane) ou lipidation de la protéine LC3 sur des compartiments intracellulaires à simple membrane et non des autophagosomes. La CASM est induite par divers stimuli comme l’entose ou l’activation de PRRs (Pattern Recognition Receptors). Impliquée dans l’immunité et le cancer, elle pourrait contribuer à la suppression des réponses immunitaires antitumorales.
Notre projet a pour but de clarifier le rôle de la CASM des cellules de l’hôte et des cellules cancéreuses dans les réponses immunitaires antitumorales, que cette CASM soit spontanée ou induite par des immunothérapies utilisant des activateurs de PRR.
Nous étudierons l’impact de la CASM sur la croissance tumorale, les réponses immunitaires et l’efficacité de l’immunothérapie basée sur l’inhibition des points de contrôle immunitaires (IPC) dans des modèles précliniques de mélanome et cancer colorectal grâce, entre autres, à des techniques de cytométrie en flux et de single-cell RNAseq. Pour cela, nous bénéficierons du modèle murin d’inactivation de la CASM développé par notre collaborateur et nous générerons des lignées cellulaires cancéreuses incompétentes pour la CASM par mutation du domaine WD40 d’ATG16L1, ce domaine étant essentiel à la CASM.
Nous évaluerons la pertinence clinique de nos données en recherchant des mutations du domaine WD40 d’ATG16L1 et leur impact sur la CASM chez des patients atteints de cancer et évalueront les liens entre ces mutations, la survie des patients et et leur réponse au traitement par IPC.
Enfin, nous nous intéresserons au rôle de la CASM induite par des immunothérapies basées sur les agonistes de STING et TLR (PRR) sur leurs propriétés immunomodulatrices et antitumorales, ceux-ci étant actuellement évalués pour leur capacité à sensibiliser des tumeurs aux IPC.
Ce travail permettra de mieux comprendre le rôle de la CASM et d’évaluer l’intérêt de cibler ce processus pour améliorer les immunothérapies anticancéreuses.