Thérapie génique périphérique pour restaurer l'audition et le traitement auditif central dans deux modèles murins de surdité progressive et profonde – HearAgain

La surdité est une préoccupation majeure en matière de santé publique, avec une prévalence de la surdité congénitale d'environ 1 nouveau-né sur 700, et ~80% de ces cas attribuables à des causes génétiques. À ce jour, aucun traitement curatif n'est disponible. Cependant, la thérapie génique, notamment médiée par les virus adéno-associés, a récemment émergé comme une option thérapeutique prometteuse. Les résultats de plusieurs essais cliniques en cours visant à traiter des patients atteints de synaptopathie auditive héréditaire DFNB9 sont très encourageants. La thérapie génique basée sur les AAV pour le traitement des surdités héréditaires est de plus en plus considérée comme une solution curative fiable. Malgré le succès observé chez les patients DFNB9, de nombreux défis subsistent avant son application chez l'homme. En effet, la restauration de l'audition dans les modèles précliniques murins est généralement évaluée au moyen d'enregistrements des potentiels évoqués auditifs au niveau du tronc cérébral, et parfois en évaluant les comportements réflexes en réponse à des stimuli sonores, ce qui ne représente pas une mesure de la perception finale des sons mais seulement du fonctionnement du système auditif périphérique. Il est donc crucial de démontrer, avant une application chez l’homme, qu’une thérapie génique peut aussi restaurer complètement le traitement auditif central pour aboutir à une perception sonore normale. Par ailleurs, il est important aussi d’évaluer l’impact des processus développementaux dans le système auditif dans le cas d’une thérapie tardive ayant lieu après des périodes potentiellement critiques pour la maturation des réseaux neuronaux traitant l’information sonore. L'objectif de ce projet est d’utiliser pour la première fois des outils de pointe (imagerie biphotonique, analyse de population neuronale, mesures perceptuelles) mis en place par le coordinateur pour évaluer les effets centraux et perceptuels de la thérapie génique dans des modèles précliniques murins.
Le projet implique deux modèles de perte auditive établis par l’équipe partenaire: i) un modèle défectueux pour la synapse à ruban (principalement la protéine Ribeye), associé à diverses formes de synaptopathie auditive sévère à profonde. ii) un modèle de surdité DFNB16 résultant d’une mutation du gène codant la stéréociline, affectant la fonction des cellules ciliées externes. Le projet vise à mettre en place et évaluer l’effet de la thérapie génique pour chacun de ces deux modèles. La thérapie sera administrée à des groupes distincts de souris à deux stades de leur développement: Le premier stade visé précédera le démarrage de la fonction auditive et permettra d’évaluer le niveau maximal de restauration permis par la thérapie. L’autre stade visé sera placé après les premières périodes critiques d’exposition sonore et permettra d’évaluer si l’absence d’exposition sonore normale diminue la qualité de la restauration au niveau perceptuel et dans le système auditif central. Notre objectif est d'établir de manière convaincante que la thérapie périphérique peut restaurer la perception normale des signaux sonores, renforçant ainsi les bases d'une application clinique.

Ce projet implique deux équipes l’Institut ce l’Audition qui ont pu établir des résultats préliminaires validant l’approche envisagée et dont l’expertise complémentaire permettra de réaliser la toute première évaluation préclinique de l’impact de thérapies géniques pour la restauration auditive au niveau perceptuel. Le projet permettra aussi d’établir les bases de deux nouvelles solutions thérapeutiques pour des pertes auditives congénitales touchant un nombre conséquent de patients.