PROTECT HD: Traiter les périodes critiques de la maladie de Huntington. – PROTECT_HD

La maladie de Huntington (MH) est une maladie neurologique et psychiatrique héréditaire se manifestant à l’âge adulte après une longue phase pré-symptomatique. Des altérations transitoires de l'activité des circuits périnataux dans la MH peuvent affecter les structures et les fonctions cérébrales sans effets apparents avant l'âge adulte. OTX2 est un facteur de transcription exprimé dans les plexus choroïdes, sécrété dans le liquide céphalo-rachidien et internalisé dans le cytoplasme et le noyau des interneurones GABAergiques exprimant la parvalbumine (PV). La diminution de l'absorption d'OTX2 par les cellules PV retarde la synchronisation de périodes critiques et modifie le comportement anxieux de la souris, tandis que la séquestration d'OTX2 extracellulaire chez la souris adulte active la plasticité avec des résultats thérapeutiques. La réduction de l'activité des interneurones pourrait être un facteur précoce dans la progression de la MH. De plus, les patients MH présentent une dégénérescence des cellules PV et une diminution de l'expression de l'OTX2 du plexus choroïde.
Dans PROTECT HD, nous proposons de traiter la MH en augmentant OTX2 dans les plexus choroïdes et/ou en modifiant ses niveaux dans les cellules PV. Nos objectifs sont de caractériser l'effet d'OTX2 dans des neurones humains MH, de déterminer l'interaction entre OTX2 et les déficiences induites dans la MH au niveau des plexus choroïdes et des circuits corticaux, et de déterminer la fenêtre optimale de traitement par OTX2 de souris MH. Avec PROTECT HD, nous apporterons la preuve de concept que OTX2 influence le comportement et les processus dégénératifs chez la souris MH et identifierons la fenêtre de traitement la plus efficace. La combinaison de nos expertises uniques dans les domaines de la MH et des homéoprotéines place notre consortium dans une position unique pour réaliser ce programme.