Génétique de l’hépatite auto-immunes et étude de défauts de la voie mTORC1 – AIHmTOR

L'hépatite auto-immune (HAI) est une maladie auto-immune rare, chronique et auto-entretenue qui touche les enfants et les adultes du monde entier, qui évolue vers une maladie hépatique terminale nécessitant une transplantation si elle n'est pas traitée. Le traitement doit être instauré très tôt après le diagnostic pour éviter une progression rapide vers une cirrhose et une insuffisance hépatique. Cependant, des cas d'intolérance ou de non-réponse au traitement standard sont observés et les médicaments de deuxième intention sont d'efficacité variable ce qui peut conduire à une errance thérapeutique. À ce jour, la pathogenèse de l'AIH reste insaisissable et semble multifactorielle. Une meilleure compréhension des mécanismes cellulaires et moléculaires sous-jacents de l’HAI pourrait aider à mieux définir leur impact sur les aspects cliniques, à identifier des biomarqueurs et à orienter vers des thérapies nouvelles, efficaces et mieux ciblées avec moins d’effets secondaires. Ici, nous proposons d'explorer davantage les voies de signalisation des cellules immunitaires en appliquant notre expertise à une cohorte unique d'HAI pédiatriques. Nos résultats préliminaires suggèrent qu'environ 30 % des patients HAI sont porteurs de mutations de gènes contrôlant l'activation de la voie mTORC1. L'observation de l’augmentation de la phosphorylation de la protéine S6 (PS6) dans les cellules mononuclées du sang ou les cellules T activées in vitro des patients suggère que ces mutations sont associées à une hyperactivation de la voie mTOR. Cette dérégulation étant inhibée par des inhibiteurs spécifiques in vitro pour deux d’entre eux, la confirmation de ces résultats pourrait éventuellement inciter les cliniciens à initier un traitement par inhibiteurs de mTOR spécifiquement chez ces patients. En utilisant des approches génétiques, immunophénotypiques et fonctionnelles intégrées, ce projet fournira une approche unique pour déchiffrer les sous-ensembles de lymphocytes et les voies moléculaires sous-jacentes aux mécanismes physiopathologiques en jeu dans le contexte de la suractivation de la voie mTOR et permettra d’étendre le spectre de la prédisposition génétique à l'hépatite auto-immune. Nous espérons que ces connaissances aideront à mieux comprendre les fondements de l’auto-immunité pédiatrique en définissant des signatures moléculaires, et donc en identifiant des cibles thérapeutiques clés. Nous prévoyons que ces efforts offriront des informations pertinentes pour le pronostic et l'utilisation rationnelle de thérapies ciblées dans le traitement de l'hépatite auto-immune pédiatrique, mais qu'ils pourraient s'appliquer aux hépatites des patients adultes dont les causes génétiques sont moins définies. Compte tenu de notre étroite collaboration avec les services cliniques prenant en charge ces patients, le transfert des résultats de la recherche vers les cliniques sera réalisé rapidement.