FSHDialog: L’épisignature de la Dystrophie FacioScapuloHumérale ; une étape clé de la prise en charge des patients vers le développement de thérapies ciblées – FSHDialog

FSHD, la troisième maladie neuromusculaire, résulte d'une étiologie moléculaire complexe et singulière. La maladie n'est pas liée à la mutation dans un gène codant une protéine impliquée dans la fonction musculaire, mais à la réduction d'un nombre variable de répétitions en tandem à l'extrémité subtélomérique 4q35. Les individus non atteints portent plus de 11 unités du macrosatellite D4Z4 tandis que la majorité des patients (95 %) en portent moins de 11 à ce locus. Chez la majorité des 5 % de patients restants, la maladie est associée à un variant du gène codant SMCHD1, un facteur chromatinien. Chez environ 2 % des patients, la cause de la maladie reste inconnue, mais nous avons récemment décrit l'existence de réarrangements complexes des loci orthologues 4q35 ou 10q26 chez certains de ces patients. D4Z4 est méthylé dans la population générale, tandis que son niveau de méthylation (DNAme) est diminué chez les patients.
FSHD représente un défi unique en diagnostic et pour le développement thérapeutique en raison des éléments susmentionnés. De plus, la variabilité des symptômes et de la progression de la maladie chez les individus atteints de FSHD complique les corrélations génotype-phénotype et l'identification de biomarqueurs pour estimer la sévérité de la maladie, sa progression, mais aussi dans la définition des mesures à envisager pour des interventions thérapeutiques. Une piste est d'étudier le rôle des processus épigénétiques dans la maladie. Pour aborder cette question, nous avons décidé de considérer l'équilibre entre la méthylation et la déméthylation au niveau du locus causatif 4q35, mais aussi à l'échelle du génome. Plus particulièrement, nous examinerons l'équilibre entre la méthylation de l'ADN et son hydroxyméthylation en tant que modification intermédiaire du processus de déméthylation. FSHDialog vise à définir l'épisignature des sous-catégories de patients atteints de FSHD dans le but d'identifier des biomarqueurs associés à la maladie. Il s'agit d'un défi majeur visant à combler le fossé phénotype-génotype dans FSHD et une condition préalable à la thérapie de précision pour les patients.
FSHDialog s'appuiera sur l'exploration d'une vaste cohorte de patients, de modèles cellulaires et d'outils, ainsi que sur l'expertise de 2 partenaires en maladies neuromusculaires, en génie tissulaire et en modifications de l'ADN liées aux mécanismes épigénétiques. L'ambition de FSHDialog est de fournir une cartographie génétique et épigénétique la plus complète des loci 4q35 et 10q26 dans les différentes sous-catégories de patients atteints de FSHD, ainsi qu'un profilage à haute résolution des marques épigénétiques qui régulent la molécule d'ADN au niveau du génome. En examinant les changements épigénétiques chez les patients atteints de FSHD, FSHDialog vise à traduire ces découvertes en nouvelles cibles pour le soin. Dans son approche translationnelle, FSHDialog est renforcé par la participation de neurologues et de généticiens qui faciliteront le transfert du « lit à la paillasse et inversement », illustrant ainsi davantage notre stratégie de recherche vers le soin.