Rôle multidimensionnel des récepteurs 5-HT2A dans le syndrome de Gilles de la Tourette – SEROTOUR

Le système sérotoninergique est suspecté être lié au syndrome Gilles de la Tourette (SGT), mais la relation entre la sérotonine (5-HT) et les multiples symptômes chez SGT demeure floue en raison de résultats contradictoires. En particulier, le récepteur 5-HT2A est soupçonné être un des facteurs régulateurs dans le développement et le maintien des symptômes du SGT, puisque divers composés pharmacologiques présentant de fortes propriétés antagonistes 5-HT2A (aripiprazole, rispéridone, kétransérine et pimavansérine) se sont avérés efficaces dans le traitement des tics et de certaines comorbidités. Cependant, les rares investigations lancées sur la pertinence étiologique du récepteur 5-HT2A dans le SGT sont restées inconsistantes jusqu'à présent, probablement en raison d’effets confondants secondaires aux médicaments et/ou aux comorbidités. Dans notre projet, nous avons pour objectif de déterminer si et comment divers symptômes, tels que les tics et troubles obsessionnels compulsifs (TOC) présents dans le SGT, sont soutenus par des anomalies associées au récepteur 5-HT2A, notamment au sein de circuits cortico-basal-ganglio-thalamo-corticaux distincts. Pour tester ceci, nous réaliserons une étude d’imagerie translationnelle avec un système innovant combinant simultanément la tomographie par émission de positons (TEP) et l’imagerie par résonnance magnétique fonctionnelle (IRMf). En couplant une étude clinique chez des patients SGT et des expériences utilisant un nouveau modèle primate non-humain (PNH), nous ambitionnons de localiser et de caractériser les anomalies du récepteur 5-HT2A en lien avec la sévérité des tics et des comportements compulsifs via des approches complémentaires : comparative, corrélationnelle et causale. Afin d’éviter des biais médicamenteux et limiter les dimensions symptomatiques, notre étude clinique sera menée avec un radiotraceur 5-HT2A hautement sélectif ([18F]altansérine) sur des patients SGT non-médicamentés, avec et sans TOC, mais sans épisode dépressif actuel, ni trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité. Durant notre étude animale, nous testerons la contribution causale du récepteur 5-HT2A aux comportements anormaux similaires au SGT par le biais d'une série d'administrations systémiques de 2,5-diméthoxy-4-iodophényl-2-aminopropane (DOI). Les évaluations comportementales chez les PNH comprendront l'observation de comportements spontanés ressemblant à des tics et à des comportements répétitifs compulsifs, ainsi qu'une tâche d'approche et d'évitement pour évaluer la capacité motivationnelle et la sensibilité aversive face à des événements anxiogènes après l'administration de DOI. Des imageries avec [18F]altansérine permettront de localiser où le DOI se lie aux récepteurs 5-HT2A dans le cerveau des PNH, et les IRMf simultanément acquises caractériseront l’action du DOI sur les réseaux de connectivité lorsque des comportements anormaux sont déclenchés. En plus du lien direct avec la 5-HT, nous évaluerons également si des mécanismes indirects médiés par la dopamine résultent de la stimulation du récepteur 5-HT2A par le DOI, en utilisant le radioligand [11C]raclopride, un antagoniste D2/3, pour mesurer la libération de dopamine endogène dans le cerveau après l’administration du DOI. Ainsi, en combinant les résultats d'imagerie obtenus avec les deux radiotraceurs, nous serons à même de distinguer les réseaux cérébraux directement corrélés à la liaison aux récepteurs 5-HT2A de ceux influencés par les niveaux de dopamine. Ensemble, ce projet apportera des connaissances substantielles sur l’implication du récepteur 5-HT2A dans les tics et les TOC comorbides, son rôle modulateur sur les réseaux neuronaux clés induisant les symptômes, et son interaction avec la neurotransmission dopaminergique. Ceci pourrait conduire à de nouvelles stratégies thérapeutiques et à des approches de médecine personnalisée pour les patients atteints du SGT.