Hépatotoxité du transfert de gène à l'aide de vecteurs viraux AAV : Caractérisation des voies de la toxicité innée cellulaire activées et identification de nouveaux biomarqueurs précoces de toxicité – HAT-TrIC

Les vecteurs viraux dérivés des virus adéno-associés (AAV) sont toujours très prometteurs pour le transfert de gène in vivo. Les essais cliniques ont permis l’autorisation actuelle de mise sur le marché de six médicaments AAV (Glybera, Zolgensma®, Luxturna®, Hemgenix®, Roctavian® and Elevidys®). Alors que les premières applications des AAV consistaient à cibler un organe unique grâce à des voies d’administration locales. Les rapides progrès du domaine permettent aujourd’hui de cibler des maladies plus complexes nécessitant des injections intraveineuses à fortes doses. Ces nouvelles stratégies sont associées des effets secondaires de toxicité aigüe dans différents organes, dont la survenue n'avait pas été observée avec les modèles précliniques. Parmi ces effets secondaires, la toxicité hépatique est une problématique majeure qui a entraîné chez certains patients une insuffisance hépatique sévère ou voire même le décès. Les mécanismes responsables de cette hépatotoxicité ne sont pas encore bien connus du fait du manque de modèles adaptés. L'hypothèse du projet HAT-TrIC est que l’entrée des particules virales AAV dans les cellules du foie et de l’immunité innée entraîne l’activation de voies de stress cellulaires impliquant la mitochondrie et les mécanismes de détection ("sensing") de l'ADN viral nucléaire et cytoplasmique. Ces voies cellulaire sont encore peu caractérisées dans le contexte du transfert de gène à l’aide d’AAV.

Le projet de recherche translationnelle HAT-TrIC a pour objectif d'étudier la toxicité hépatique de l'AAV aussi bien sur le plan fondamental que translationnel. Les mécanismes précoces de la toxicité cellulaire de l’AAV seront étudiés en utilisant des modèles pertinents en cours de développement par le consortium, sur des cellules humaines in vitro ou des rongeurs in vivo. Dans une perspective clinique, nous envisageons d’identifier de nouveaux biomarqueurs précoces de toxicité cellulaire afin de permettre un suivi plus efficace des patients traités avec l’AAV.

A terme, le projet HAT-TrIC devrait permettre d'augmenter la sécurité des essais cliniques et l'administration de médicaments dérivés d'AAV en améliorant le suivi des patients grâce à des marqueurs précoces de toxicité hépatique. En identifiant les voies de signalisation moléculaires activées par les vecteurs AAV dans les cellules, nos résultats pourraient également permettre à plus long terme de développer des stratégies de thérapie génique à l'aide d'AAV plus sûrs pour les futurs essais cliniques.