Caractérisation des mécanismes reliant l'homéostasie de la membrane interne mitochondriale et la neuroinflammation – MIM-IR

Des processus de neuroinflammation et des dysfonctionnements mitochondriaux contribuent à la pathogénèse des maladies neurodégénératives (ex. Sclérose Latérale Amyotrophique, Démence Fronto-Temporale, Alzheimer, Huntington). Cependant les mécanismes moléculaires responsables de ces processus sont mal connus. La membrane interne mitochondriale (MIM) forme des invaginations à l’intérieur de la mitochondrie, appelées crêtes mitochondriales. L’organisation de ces crêtes est indispensable au bon fonctionnement des mitochondries et au maintien de l’ADN mitochondrial (ADNmt). Récemment, un lien a été établi entre désorganisation de la structure des crêtes mitochondriales, relargage de l’ADNmt dans le cytoplasme des cellules et activation immune, via la signalisation des interférons de type I (IFN).
Dans ce projet, 3 équipes, chacune experte dans son domaine (maladies mitochondriales, inflammation, maladies neurodégénératives), vont s’associer pour déterminer le rôle joué par la perturbation des crêtes mitochondriales dans l’inflammation observée dans les maladies neurodégénératives, en se basant sur l’étude de 3 mitochondriopathies pertinentes. A partir de modèles cellulaires (fibroblastes et neurones, astrocytes ou microglie dérivés d’iPSC de patients) et murins pour lesquels nous avons des données préliminaires en faveur d’un lien entre désorganisation des crêtes mitochondriales et augmentation de l’inflammation, nous allons (i) identifier les mécanismes responsables d’un défaut d’architecture de la MIM; (ii) caractériser la réponse IFN et le mt-ISR ; (iii) évaluer les conséquences physiopathologiques de la restauration des crêtes mitochondriales ou de l’inactivation de la réponse IFN.
Notre projet vise donc à mieux comprendre le lien entre le défaut mitochondrial, la neuroinflammation et la mort neuronale afin de développer de nouvelles approches thérapeutiques ciblées dans les maladies neurodégénératives et mitochondriales primaires.