Décrypter la machinerie de traduction localisée sur les endosomes TrkB mobiles en situation normale et dans la maladie de Huntington – TRAPHD

Les neurotrophines (NT) sont essentielles à la survie et au maintien des réseaux neuronaux. Les NT se lient à leurs récepteurs et sont transportées dans des endosomes de la synapse vers le noyau (par exemple, les endosomes BDNF-TrkB maintiennent le circuit corticostriatal). Ces endosomes ne s’arrêtent pas au noyau mais vont jusqu'aux sites postsynaptiques situés dans les dendrites distales. Ce transport longue distance favorise la connectivité cérébrale. Un autre mécanisme important dans les dendrites implique une traduction locale (éventuellement associée à des organelles).

Questions scientifiques non résolues: Quels sont les signaux et comment parviennent ils à réguler cette traduction? Ces mécanismes sont-ils altérés en situation pathologique?

Hypothèse: Le complexe huntingtine-calcineurine (HTT-CaN) est un médiateur majeur qui dirige les endosomes BDNF-TrkB des terminaisons axonales vers les dendrites distales et agissant comme des micro-plateformes locales autonomes contenant tous les éléments nécessaires à la traduction. Cette machinerie est défectueuse dans la maladie de Huntington (MH).

Nous viserons à 1) décrypter le contenu des endosomes de signalisation HTT-CaN-TrkB en protéines, ARNm, ARNt et métabolites et leurs réponses au BDNF; 2) étudier les capacités de traduction des endosomes mobiles en fonction de leur localisation et 3) identifier les conséquences de mutant HTT sur la fonction/dysfonction des endosomes TrkB.

Impact: Nous apporterons des connaissances sur l'identité et la fonction d’acteurs clés de la connectivité cérébrale et de leur altération dans la MH. Faisabilité: La combinaison de notre expertise unique dans les dispositifs microfluidiques pour reconsituter des cerveaux sur puce et dans l'étude de la machinerie de traduction à une résolution spatio-temporelle sans précédent place notre consortium dans une position unique pour mener à bien ce programme ambitieux.