l'Intégrine-b1 comme régulateur de la plasticité structurale synaptique à l'échelle nanométrique – IntSynCity

La potentialisation à long terme (PLT) des synapses excitatrices est largement considérée comme un corrélat cellulaire de l’apprentissage et de la mémoire. Elle s’accompagne entre autres d’une augmentation de la taille du compartiment postsynaptique, connu sous le nom d'épines dendritiques, suite à un remodelage du cytosquelette d’actine. Il est largement admis que ce remodelage résulte de cascades de signalisation initiées par l’entrée de calcium via les récepteurs NMDA. De nombreuses recherches soulignent pourtant la nécessité d’un autre régulateur d’actine dans le maintien de la PLT : l’intégrine-beta1. Les intégrines sont des récepteurs transmembranaires de la matrice extracellulaire (MEC) n’ayant pas d’activité enzymatique intrinsèque. Dans les cellules non neuronales, on distingue deux façons dont les intégrines transmettent de l’information à travers la membrane plasmique : une signalisation biochimique, notamment via l'activation de tyrosines kinase, et une signalisation biophysique médiée par des interactions protéine-protéine entre les intégrines et l’actine. Dans ce contexte, les intégrines sont reconnus comme des acteurs centraux des assemblages moléculaires responsables de l'adhésion et de la motilité cellulaire. Alors que l’activation et la signalisation des intégrines ont été étudiées dans le contexte de la PLT de la synapse hippocampique mature, on sait peu de choses quant à l’existence et le potentiel impact fonctionnel d’un lien physique entre la MEC et le cytosquelette synaptique. Le projet IntSynCity explorera donc cet aspect négligé de la régulation des intégrines dans le contexte de la PLT. Il combinera imagerie optique de pointe, biologie moléculaire et chimie biologique pour i) révéler l’existence d’un lien MEC-intégrine-actine à la synapse, ii) identifier la (les) protéine(s) adaptatrice(s) impliquée(s), iii) cartographier l’organisation nanoscopique des composants moléculaires de ces sites d'adhésion, entre eux et par rapport à d’autres composants postsynaptiques et iv) étudier l’impact fonctionnel d’un tel lien sur divers aspects de la PLT, dont l'augmentation de la force de la transmission synaptique médiée par les récepteurs AMPA et la cascade de régulation de l'actine aboutissant à l'augmentation de la taille des épines. Dans l'ensemble, ce projet et ses développements technologiques éclaireront les mécanismes moléculaires via lesquels l'intégrine-beta1 régule la PLT. En comblant une importante lacune dans les connaissances au carrefour de plusieurs aspects des neurosciences moléculaires, le projet aura un impact sur les domaines de l'adhésion synaptique et de la plasticité structurelle. Son ambition s'inscrit donc parfaitement dans les thématiques scientifiques de l'équipe hôte tout en proposant un nouvelle ligne de recherche qui permettra à la coordinatrice d'atteindre maturité scientifique, indépendance intellectuelle et visibilité auprès des pairs.