Impact de SHH sur CNTNAP2, un gène lié aux troubles du spectre autistique, au cours du développement du cerveau – CASHH

Le projet CASHH propose de caractériser l'interaction génétique et fonctionnelle entre deux gènes, CNTNAP2 et SHH, associés à des troubles neurodéveloppementaux (TNDs), respectivement les troubles du spectre autistique (TSA) et l'holoprosencéphalie (HPE). Les TNDs ont des étiologies complexes et les altérations génétiques identifiées chez les patients n'expliquent pas à elles seules le développement des pathologies. Cela souligne le besoin critique d'étudier les programmes génétiques et de signalisation communs qui peuvent interagir dans les TNDs. CNTNAP2, un gène de risque majeur de TSA, code pour une protéine transmembranaire importante pour la myélinisation des neurones et la formation des synapses. Nos résultats préliminaires suggèrent que CNTNAP2 est réprimé par SHH, un morphogène essentiel à la formation du système nerveux. Ceci soulève des questions importantes sur les mécanismes et les implications de cette régulation. L’intérêt de ce projet, outre l’exploration d’une nouvelle voie de régulation par SHH, réside dans son potentiel à élucider les mécanismes de régulation de l'expression de CNTNAP2 au cours du développement normal et pathologique du cerveau. Nous utiliserons une approche multidisciplinaire comprenant des manipulations in vivo (souris transgéniques), in vitro (organoïdes cérébraux dérivés d'iPSCs de patients TSA et HPE), et des analyses génétiques et épigénétiques pour élucider la façon dont SHH régule CNTNAP2 au cours du développement cortical. Les analyses transcriptomiques et épigénomiques des iPSCs permettront aussi d’identifier des voies de régulation perturbées dans les TNDs. Les partenaires impliqués, qui possèdent des expertises uniques en signalisation SHH, CNTNAP2, contrôle de l'expression génique et TNDs, apporteront chacun des perspectives complémentaires. Au final, ce projet aura un impact dans plusieurs domaines tel que le développement neuronal et l’épigénétique, mais aussi dans la prise en charge des patients.