LES CELLULES MAIT, LE MICROBIOTE ET LES MiARN FÉCAUX AU COURS DU DIABÈTE DE TYPE 1 : DU MÉCANISME AU POTENTIEL THÉRAPEUTIQUE – Diab1GUT

Le diabète de type 1 (DT1) est une maladie auto-immune résultant de la destruction des cellules ß pancréatiques productrices d’insuline dont les données convergentes soutiennent l’implication du microbiote et de l’inflammation de la muqueuse intestinale. Nous avons récemment montré le rôle des cellules MAIT dans le diabète, ainsi que le rôle des miARNs fécaux dans le contrôle de l’inflammation de la muqueuse intestinale. Nous étudierons le trialogue entre le microbiote, les cellules MAIT et les miARNs dans le développement du DT1 à partir d’échantillons de selles et de sang d’une cohorte d’enfants récemment diagnostiqués pour le DT1 et de nos modèles murins.
Notre projet est divisé en 3 tâches :
1) Caractériser le microbiote (composition et fonction), les cellules MAIT sanguines (fréquence, phénotype et fonction), et les miARNs fécaux chez les enfants DT1 et contrôles.
2) Déterminer l’impact de miARNs fécaux sur le microbiote et le développement du DT1. Le rôle des miARNs sera déterminé in vivo dans des souris gnotobiotiques NOD, transplantées avec le microbiote de patients, et dont les paramètres associés à la physiopathologie du DT1 seront analysés. L’impact direct des miARNs sur le microbiote sera également étudié in vitro.
3) Déterminer le rôle des cellules MAIT dans le DT1 induit par le microbiote. Des ligands spécifiques des MAIT et/ou des miARNs identifiés dans les tâches 1 et 2 seront utilisés pour cibler les MAIT, et en moduler la fonction et activation chez la souris. Les signes de diabète seront étudiés in vivo afin d’évaluer le potentiel thérapeutique d’une telle stratégie.
Ce projet bénéficiera des efforts combinés de trois experts dans des domaines complémentaires sur le DT1 et les cellules MAIT, le microbiote et la muqueuse intestinale, et les miARNs dans l’inflammation intestinale. Cette étude apportera de nouvelles connaissances sur le DT1 et devrait permettre de concevoir à terme de nouvelles thérapies ciblant le microbiote et les cellules MAIT