Exploration du double rôle de CD98 dans l'érythropoïèse humaine et l'infection à Plasmodium vivax – ENTERVIew

L'infection à Plasmodium vivax, principale cause de paludisme en Amérique latine et en Asie, touche 14,3 millions de personnes chaque année, avec 3,3 milliards d’individus à risque dans le monde. Les personnes infectées le sont de façon répétée dû soit à des rechutes induites par des formes hépatocytaires dormantes, soit à des réinfections, avec un impact majeur sur le bien-être et le développement socio-économique. Aucun vaccin efficace n’est disponible. L’entrée de P. vivax dans les globules rouges (GRs) requiert des interactions ligand-récepteur séquentielles et les parasites ne peuvent envahir que des GR immatures (réticulocytes) exprimant des niveaux élevés de CD71, qui représentent jusqu’à 1,5 % des GR sanguins. CD71 est le récepteur de PvRBP2b, un membre de la famille des protéines de liaison de P. vivax aux réticulocytes. Un autre voie clé de l’invasion implique la protéine se liant à Duffy (PvDBP) et son récepteur à la surface des GRs, l’antigène Duffy (aussi nommé DARC). Les GRs non-porteurs du récepteur DARC sont courants parmi les individus de descendance africaine et sont réfractaires à l’infection par P. vivax. La chaîne lourde CD98 (CD98hc) a été récemment identifiée comme le récepteur réticulocytaire d’un autre membre de la famille des PvRBP, PvRBP2a. Codé par le gène SLC3A2, CD98hc fait partie d'un complexe multifonctionnel au large spectre cellulaire, et impliqué dans le transport des acides aminés, l'adhésion cellulaire, l'activation immunitaire et l'érythropoïèse murine. Nous proposons que CD98hc soit un facteur clé du risque de paludisme à vivax. Les variants naturels au locus SLC3A2 affectant l'expression ou la fonction de CD98hc pourraient inhiber l'infection par P. vivax (1) en accélérant la maturation des GR et la perte de CD71, et donc l'entrée via PvRBP2b ; (2) en diminuant l’affinité pour PvRBP2a, réduisant l'entrée via PvRBP2a. Ce projet vise à explorer in vivo le double rôle du CD98hc dans l'érythropoïèse humaine et l'infection à P. vivax. Pour cela, nous exploiterons des souris humanisées uniques pour l’étude de l'érythropoïèse humaine et l'infection par P. vivax, en nous focalisant sur la moelle osseuse (principal organe érythropoïétique et un réservoir extravasculaire de P. vivax). Nous étudierons également le polymorphisme de SLC3A2 et les réponses anticorps anti-PvRBP2a dans une cohorte d'Amazoniens présentant une susceptibilité variable à P. vivax. Grâce à ces deux systèmes, nous analyserons (1) le rôle du CD98 dans l'érythropoïèse humaine et l'infection à P. vivax, (2) si la diversité génétique au locus SLC3A2 et les niveaux d'anticorps anti-PvRBP2a chez les Amazoniens sont liés au risque de paludisme à vivax, et (3) les effets des interventions ciblées sur CD98hc in vivo sur l'érythropoïèse et l'infection à P. vivax. Notre projet s’inscrit dans un effort international et multidisciplinaire, dans lequel plusieurs expertises et ressources sont impliquées, à savoir un modèle de souris humanisées unique de l’érythropoïèse humaine et de l’infection par P. vivax (coordinatrice française S. Garcia), l’épidémiologie de terrain et une cohorte d’individus amazoniens exposé à P. vivax (coordinateur brésilien M.U. Ferreira), la génétique et la biologie de l’invasion par les parasites responsables de la malaria (Partenaire brésilien D. Y. Bargieri) et l’immunologie moléculaire, les vaccines anti-malariques et la production d’anticorps monoclonaux recombinants (partenaire brésilienne S. B. Boscardin). Ce projet permettra de mieux comprendre les interactions entre P. vivax et la cellule hôte impliquant l’étude d’un nouveau récepteur clé, ouvrant de nouvelles opportunités pour des approches utilisant des stratégies anti-CD98hc et des vaccins basés sur des vaccins ciblant PvRBP2a.