Déficit héréditaire complet et partiel en pT? humain – PTCRA

Les lymphocytes T ab et gd constituent deux des trois lignées de l'immunité adaptative. Chez la souris, la différenciation en lignées cellulaires ab et gd T survient lors de la thymopoïèse précoce. Les réarrangements productifs de TRD (codant pour le TCR-d) et TRG (TCR-g) conduisent à la maturation en cellules T gd. En revanche, après un réarrangement TRB (TCR-b) productif, l'expression de la chaîne pré-TCR-a (pTa, encodée par PTCRA) entraîne l'expression de surface de l’hétérodimère TCR-b-pTa, facilitant la sélection du TCR-b pendant le réarrangement de TRA (TCR-a), aboutissant au développement de cellules T ab. Les souris déficientes en pTa ont une diminution >95% des T ab en périphérie. Récemment, le coordinateur a identifié dix patients atteints d'une déficience complète en pTa. Ces patients présentent un faible nombre de lymphocytes T ab naïfs à la naissance, lequel persiste dans le temps, tandis que le nombre de lymphocytes T ab mémoires sont normaux. Seule une minorité d'individus pTa-/- souffrent d'infections, de lymphoproliférations et/ou d'auto-immunité. Le coordinateur a également identifié des variants de PTCRA qui sont sévèrement hypomorphes mais courants dans de vastes régions du monde, où ils représentent un facteur de risque d'auto-immunité. Notre proposition vise à comprendre comment les cellules T ab se développent en l'absence de pTa, et comment la déficience en pTa induit des maladies autoimmunes. De plus, nous poursuivrons la cartographie des domaines fonctionnels de pTa grâce au recrutement et à l’étude de nouveaux patients pTa-/-.Pour atteindre ces objectifs, nous combinerons des approches moléculaires de pointe à un accès unique au matériel des patients et à des modèles murins. Notre consortium possède une expertise en génétique humaine, en immunologie et dans le modèle murin. Ces travaux apporteront une meilleure compréhension des mécanismes gouvernant la différenciation des cellules T ab et du déclenchement des maladies autoimmunes.