Comprendre une nouvelle interféronopathie de type I due à des mutations de PTPN1 – Phospho-IFN

Les interférons de type I (IFN) jouent un rôle essentiel dans la réponse à une infection virale, en établissant un état antiviral grâce à la régulation positive de centaines de gènes stimulés par l'IFN. À l’inverse, une activation inappropriée d’une réponse IFN peut être pathogène. Cette dichotomie est particulièrement bien illustrée par les interféronopathies de type I (T1I), maladies mendéliennes associées à une signalisation chroniquement augmentée des IFN de type I.

La phosphorylation réversible des protéines représente un mécanisme de régulation cellulaire majeur, les membres de la famille des protéine tyrosine phosphatases (PTP) agissant pour maintenir la signalisation homéostatique des protéine tyrosine kinases en éliminant les fractions phosphate des protéines phosphorylées. Les phosphatases sont largement exprimées dans le système immunitaire et servent de régulateurs clés de la signalisation dans plusieurs types de cellules immunitaires. Dans le cadre d'un protocole en cours impliquant le dépistage agnostique de patients sans maladie caractérisée présentant des phénotypes de régulation positive de la signalisation IFN de type I, nous avons identifié une nouvelle T1I due à des mutations dans la protéine tyrosine phosphatase non-récepteur de type I (PTNP1), codant pour la protéine-tyrosine phosphatase 1B (PTP1B).

S'appuyant sur nos données inédites génétiques, phénotypiques, ex vivo et in vitro, ce projet – dirigé par Yanick Crow et Jean-Pierre Levraud, experts dans les domaines complémentaires de la signalisation de l'IFN chez l’homme et le poisson zèbre – explorera la pathogenèse de la nouvelle T1I que nous avons identifiée, dans des cellules humaines et en établissant un nouveau modèle animal. L'interrogation de cette maladie mendélienne humaine due au dysfonctionnement de PTP1B permettra de mieux comprendre la signalisation des IFN de type I dans l'homéostasie immunitaire humaine.