Control de la réactivité des cellules NK par mTOR – CONCERTO

Les cellules NK sont capables d'éliminer les cellules infectées et transformées, capacité contrôlée par l'engagement de récepteurs inhibiteurs et activateurs. Le CMH-I, principal ligand des récepteurs inhibiteurs, est exprimé sur les cellules saines, les protégeant des cellules NK tandis que sa disparition (soi manquant), suite à la transformation cellulaire ou à une infection virale, induit la reconnaissance de la cellule par les cellules NK. Ceci explique les propriétés antivirales et antitumorales des cellules NK. Paradoxalement, l'engagement chronique des récepteurs inhibiteurs par le CMH-I est nécessaire pour préserver la réactivité des cellules NK et empêcher leur épuisement. Parallèlement, nous avons aussi décrit que la reconnaissance du soi manquant peut mener à des pathologies. Ainsi, la transplantation d'organes haplo-identiques peut ne pas fournir le bon signal CMH-I, conduisant au rejet de la greffe par les cellules NK. Manipuler la réactivité des cellules NK pour prévenir ou induire l'épuisement est donc un objectif thérapeutique. Cependant, les voies conduisant à l'épuisement des cellules NK sont mal comprises. Sur la base d’observations originales, nous proposons que la kinase mTOR soit impliquée dans ce processus par sa capacité à réguler et à être régulée par l'ATP d’origine glycolytique, l'activité de mTOR et la glycolyse étant positivement corrélées à la réactivité. Les principaux objectifs de ce projet sont de 1- cartographier les liens entre mTOR, glycolyse et fonctions effectrices, 2- identifier ce qui empêche l'activation de mTOR dans les cellules NK épuisées, 3- utiliser ces connaissances pour développer de nouvelles stratégies thérapeutiques. À cette fin, nous utiliserons des méthodes de protéomique totale et de transcriptomique spatiale, de KO médié par CRISPR dans les cellules NK primaires, de cytométrie spectrale, des modèles animaux originaux (rapporteur ATP/ADP, greffe cardiaque hétérotopique) et l'accès à une biocollection d'échantillons des patients.