Contribution de l'enveloppe mycobactérienne dans la translocation, l'accumulation, l'efficacité et la résistance aux antibiotiques – TRACER

Mycobacterium abscessus (Mabs) est un agent pathogène opportuniste responsable de maladies pulmonaires chroniques et potentiellement mortelles. Le traitement des infections à Mabs nécessite plusieurs mois de chimiothérapie avec des régimes antibiotiques (ATB) longs et complexes. A ce jour, trois mécanismes ont été proposés comme jouant un rôle dans l’inefficacité des traitements actuels contre Mabs :
(1) Les concentrations hétérogènes et sous-optimales d’ATB dans les cellules infectées ;
(2) La faible translocation des ATB à travers l'enveloppe complexe mycobactérienne
(3) L'émergence rapide de mécanismes de résistance acquis et inductibles aux ATB.
Malheureusement, la contribution individuelle de chacun de ces mécanismes dans la sensibilité, l'efficacité et l'émergence de résistance demeure mal caractérisée.
Dans ce contexte, le projet TRACER vise à caractériser la dynamique spatio-temporelle ainsi que les mécanismes biologiques qui régissent la TRanslocation, l'ACcumulation, l'Efficacité et la Résistance aux ATB de la classe des Fluoroquinolones (FQ) chez Mabs. En utilisant des approches de chimie-click, d’imagerie quantitative, de pharmacocinétique/dynamique bactérienne et cellulaire, combinés à des approches chimio-génétiques innovantes et des tests phénotypiques établis, nous proposons d’adresser les questions fondamentales suivantes :
Q1. Quelle est la dynamique d'accumulation et de distribution des FQ au sein de macrophages hôtes et de Mabs ?
Q2. Quel est le rôle de l’enveloppe mycobactérienne dans la translocation et l'efficacité des FQ ?
Q3. Comment l'exposition à des concentrations sous-optimales de FQ influe-t-elle sur l'émergence de sous-populations résistantes ?
Ce projet vise donc à découvrir de nouveaux mécanismes moléculaires d'action et de résistance aux ATB, ayant ainsi de potentielles implications cliniques importantes, en favorisant le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques, plus courtes et plus efficaces.