Décryptage de la réponse des cellules T à la dynamique de stimulation du TCR – TCELL-CODE

Dans le ganglion lymphatique, l'activation des lymphocytes T (LT) est initiée par une série d'interactions transitoires avec des cellules présentatrices d'antigènes, présentant à leur surface le ligand du récepteur à l'antigène des cellules T (TCR). À ce jour, les mécanismes qui permettent aux LT d'intégrer une série de stimulations transitoires du TCR sont mal compris. En outre, l'impact de la dynamique de stimulation du TCR (durée, fréquence) sur le résultat de l'activation des cellules T reste à déterminer.
Pour adresser ces questions fondamentales, nous avons récemment développé le système LiTE (Light-inducible T cell engager), un agoniste TCR basé sur l'optogénétique, dont l'activité est régulée par la lumière. Ce système permet un contrôle spatio-temporel unique de l’activation de LT primaires. Il nous a permis pour la première fois de manipuler le résultat de l’activation de ces cellules en utilisant des paramètres temporels de stimulation du TCR spécifiques.
Dans ce contexte, le projet TCELL-CODE vise à exploiter le système LiTE pour étudier finement l’influence des paramètres dynamiques de la stimulation du TCR sur la réponse des cellules T. Notre hypothèse est que la dynamique de stimulation du TCR influence significativement la signalisation intracellulaire, les programmes transcriptionnels et les fonctions cellulaires associées. En utilisant des approches avancées d'optogénétique, de phospho-protéomique, de transcriptomique, et d’analyses numériques, les objectifs du projet TCELL-CODE ont les suivants :
i) Dresser une cartagraphie complète de l'influence de la dynamique de la stimulation du TCR sur les programmes transcriptionnels de cellules T primaires de souris. Nous souhaitons comprendre finement comment la dynamique de la stimulation du TCR façonne les profils transcriptionnels des cellules T CD4+ et CD8+ murines naïves.
ii) Décrypter l’encodage de la dynamique de la stimulation du TCR dans des schémas de signalisation intracellulaire spécifiques. Pour réaliser cet objectif, nous effectuerons une analyse complète des événements de signalisation en aval du TCR, depuis la réorganisation proximale des molécules de signalisation à la membrane plasmique, jusqu'à la translocation nucléaire distale des facteurs de transcription.
iii) Évaluer l'influence à long terme de la dynamique de stimulation du TCR sur le devenir des cellules T dans des modèles physiologiques pertinents.
Ainsi, en réunissant des experts complémentaires en optogénétique, en transcriptomique avancée, en phospho-protéomique et en sciences informatiques, TCELL-CODE est un programme interdisciplinaire qui produira une analyse détaillée de la réponse des LT à la dynamique de stimulation du TCR, couvrant les niveaux moléculaires et cellulaires. Il permettra d'élucider la relation complexe qui lie la dynamique de la stimulation du TCR à le devenir des cellules T. Au-delà de l'accent mis sur des questions fondamentales et d'actualité en immunologie, TCELL-CODE pourrait avoir un impact interdisciplinaire dans la recherche académique et translationnelle.