ACSL4 régule l'activité de l'appareil juxta glomérulaire – APPARATUS

Notre étude vise à caractériser comment acyl-CoA synthétase 4 (ACSL4) régule la fonction rénale en contrôlant l’activité de la branche ascendante large de l'anse de Henle (cTAL) et de l'appareil juxtaglomérulaire (JG), deux structures régulant la conservation du sel et de l'eau et le système rénine-angiotensine. ACSL4 sensibilise à la ferroptose, mais nous pensons qu'elle joue un rôle physiologique par son impact sur la composition des lipides membranaires. ACSL4 enrichit les phospholipides membranaires en acide arachidonique (AA). Nous avons effectué une analyse lipidomique de segments tubulaires isolés de souris et avons constaté que cTAL est principalement enrichie en phospholipides contenant de l'AA. Nous avons également montré qu’ACSL4 était exprimée dans cTAL et surtout dans la macula densa. Notre hypothèse est qu’ACSL4 est impliquée dans la pruduction d'un environnement lipidique approprié pour l'activité du transporteur NKCC2 de cTAL, ainsi que dans la quantité nécessaire de phospholipides contenant des AA pour la production de prostaglandine E2 (PGE2) et l'activation du système rénine-angiotensine. Dans ce modèle, l'inhibition d'ACSL4 réduit l'activité de NKCC2 et la réabsorption de NaCl par la cTAL, et réduit l'incorporation d'AA dans les phospholipides membranaires et la production de PGE2, ce qui inactiverait le système rénine-angiotensine. Nos objectifs sont les suivants : 1) démontrer qu’ACSL4 enrichit les phospholipides en AA dans cTAL et que la suppression d’ACSL4 perturbe la composition des phospholipides et affecte la fonction de cTAL et l'activité de l'appareil JG; 2) démontrer qu’ACSL4 est impliquée dans la progression de la maladie rénale chronique, et 3) cribler et tester de nouvelles molécules qui inhibent spécifiquement l'ACSL4. Si nous montrons l'importance d’ACSL4 dans la régulation de l'hémodynamique glomérulaire, nous développerons des molécules inhibitrices de l'ACSL4 ayant des propriétés néphroprotectrices.