De la dysfonction d'ApoB à la stéatose et l'insulino-résistance hépatique – FABULOUS

La forme primaire la plus fréquente d’hypobêtalipoprotéinémie familiale, appelée hypobêtalipoprotéinémie familiale par défaut de sécrétion de type 2 (FHBL-SD2, MIM : 61558), résulte de variants délétères du gène APOB, transmis de manière autosomique semi-dominante. Quatre types de mutations ont été identifiés, principalement des mutations non-sens, des mutations de sites d’épissage, des décalages du cadre de lecture entraînant une troncature de l’ApoB de 2% à 89% de l’ApoB-100, ainsi que quelques variants faux sens. La présence d’ApoB tronquées multiplie par 6 le risque de stéatose hépatique, et les patients porteurs d’ApoB tronqués de petite taille semblent présenter une stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) prononcée. Cependant, l'association avec le diabète de type 2 reste sujette à controverse. De plus, bien que l'altération des points de contact entre le réticulum endoplasmique et la mitochondrie (appelés MAMs pour mitochondria-associated ER membranes) ait émergé comme un déclencheur précoce, causal et réversible de l'insulino-résistance et de la stéatose hépatique, son rôle dans la FHBL-SD2 demeure inconnu.
Le projet FABULOUS vise à élucider le lien potentiel entre FHBL2 et la stéatose hépatique associée et l'insulino-résistance, en mettant l’accent sur le rôle du type de variant APOB et la mauvaise communication des organites conduisant à une dysfonction mitochondriale comme mécanisme causal. De plus, dans ce projet, nous explorerons l’interaction entre les variants APOB délétères et le polymorphisme rs738409 du gène PNPLA3, préalablement associé à un risque accru de stéatose hépatique, de fibrose et d’insulino-résistance.
En combinant des approches multicellulaires humaines (Huh7, hiPSC, PBMCs), les objectifs du projet FABULOUS sont : 1) d’identifier dans des clones Huh7 les variations de l'APOB des patients FHBL-SD2 qui conduisent à une diminution de la sécrétion d'ApoB et de confirmer la pathogénicité de ces variations les plus pertinentes dans les cellules hiPSCs ; 2) d’étudier les conséquences de ces mutations sur la signalisation et le métabolisme hépatique et de les confirmer dans les PBMCs des patient ; et 3) d’étudier l'interaction entre les mutations APOB et le polymorphisme PNPLA3 sur la signalisation et le métabolisme hépatique.
Cette approche devrait permettre une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques et l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques pour contrer la dysfonction hépatocytaire et les troubles métaboliques liés à la FHBL-SD2.