Exploration et modulation de TREM-2 dans l'aortopathie de la maladie de Marfan – EMOTREMA

Le syndrome de Marfan (SMF) est une pathologie génétique causée par des mutations du gène FBN1 (15q21), transmise de façon autosomique dominante. Le SMF est une maladie multi-systémique mais les manifestations cardiovasculaires, et plus particulièrement les dissections aortiques, sont les complications les plus graves, précédées d'une dilatation de la racine aortique. Les options thérapeutiques se limitent aux ß-bloquants et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine dont l'efficacité n’est pas optimale. Le remplacement de l'aorte ascendante est le meilleur moyen de prévenir la dissection et la rupture aortique, mais la chirurgie reste associée à une morbidité/mortalité non négligeable. Par conséquent, des efforts supplémentaires doivent être déployés pour développer des approches thérapeutiques ciblant les voies physiopathologiques impliquées dans la progression et les complications de l'aortopathie du SMF.
La physiopathologie de la SFM est complexe et combine une déficience en fibrilline, une dégradation des lames d'élastine, un dysfonctionnement et une mort des cellules musculaires lisses. De plus, plusieurs travaux ont mis en évidence que les réponses immuno-inflammatoires sont localement altérées chez les patients atteints de SMF, avec une accumulation de macrophages dans les tissus vasculaires et une libération locale de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires. Sur la base de résultats préliminaires prometteurs dans des modèles murins de SMF, nous avons émis l'hypothèse que TREM-2, un récepteur exprimé par les macrophages vasculaires, orchestre les réponses inflammatoires locales et protège à la fois contre la progression de l'anévrisme aortique et ses complications. Dans ce projet ambitieux combinant des expériences dans des modèles murins et l'analyse d'échantillons humains, nous avons pour objectif d'explorer le rôle de TREM-2 dans la physiopathologie de la SMF et de tester des approches thérapeutiques. Nous utiliserons différents modèles murins permettant d'evaluer les effets de la déficience globale de TREM-2 ou spécifiquement dans des sous types de macrophages (dérivés des monocytes ou résidents) sur la pathologie aortique. Nous étudierons les conséquences de cette déficience sur le remodelage matriciel, la réponse inflammatoire locale et in fine sur la dilatation aortique et ses complications. Des approches thérapeutiques utilisant des anticorps monoclonaux pour stimuler TREM-2 seront testées à des stades précoces et tardifs de la pathologie sur un modèle murin de Marfan. Enfin la pertinence clinique de nos données sera évaluée sur des tissus humains aortiques de patients Marfan.