Rôle des ABC transporteurs dans la régulation métabolomique de l’érythropoïèse et de la synthèse de l’hémoglobine – MetABO

L'anémie chronique est un problème de santé publique majeur, causée par de multiples étiologies et associée à une morbidité et une mortalité importante. La drépanocytose en est la cause génétique la plus fréquente dans le monde. Il s’agit d’une mutation du gène de la B-globine, responsable de la falciformation des globules rouges et d’une anémie hémolytique chronique grave, dont la sévérité est contrebalancée chez certains patients par une surexpression innée des gènes de l’hémoglobine Fœtale (HbF). Pour cette raison, l'induction de l'HbF chez les patients drépanocytaires est devenue une stratégie thérapeutique essentielle via des approches pharmacologiques et de thérapie génique.
Nous avons récemment montré que les nutriments et leurs transporteurs peuvent être des cibles thérapeutiques pertinentes pour stimuler l'érythropoïèse et traiter l’anémie. En effet, l’érythropoïèse est un processus hautement prolifératif, générant chez l’Homme plus de 2 millions de globules rouges par seconde. L’expression de 15 transporteurs ABC (ATP-binding cassette) et plus de 75 transporteurs de solutés (SLC) à la surface des progéniteurs érythroïdes souligne le rôle crucial des métabolites et de leur transport au cours de l’érythropoïèse.

De manière intéressante, des études immunogénétiques d'un groupe sanguin rare encore non-caractérisé nous ont permis de découvrir que la délétion homozygote d'ABCC1, un médiateur de l'efflux de glutathion (GSH) dépendant de l'ATP, entraîne l'induction de l'expression d’HbF par les érythroblastes et les globules rouges, concomitante d’une diminution du stress oxydatif. Cependant, les liens entre la fonction d'ABCC1, le métabolisme du GSH et l'induction de l'HbF n'ont pas encore été explorés.
Les objectifs du projet MetABO sont donc : (i) d’étudier le(s) mécanisme(s) par lequel ABCC1 régule l’érythropoïèse et l'induction de l'HbF; (ii) d’étudier l'association entre le métabolisme du GSH et l'activation des gènes de la ?-globine fœtale; et (iii) d’évaluer la capacité des inhibiteurs pharmacologiques d'ABCC1 à induire l'HbF et à atténuer la sévérité de la drépanocytose ex-vivo et chez un modèle murin.
De nouvelles pistes thérapeutiques pour les patients drépanocytaires sont nécessaires, en particulier dans les régions du monde où l’accès à la thérapie génique n’est pour le moment pas envisageable. Notre projet MetABO permettra de mieux comprendre la régulation de l'induction de l'HbF, en intégrant les contributions respectives d'ABCC1 et des voies de régulation des Radicaux Libres Oxygénés produits par le globule rouge. Dans le cas précis de la drépanocytose, les inhibiteurs d’ABCC1 pourraient constituer de nouvelles cibles thérapeutiques prometteuses.