Rôle des Héparanes Sulfates neuronaux dans la maladie d'Alzheimer sur l'agrégation et la diffusion d'agrégats de la protéine TAU – HeparAlz

La maladie d'Alzheimer (MA) constitue un fardeau social et économique croissant pour lequel aucune thérapie efficace n'est disponible, appelant à une meilleure compréhension des processus physiopathologiques conduisant à la maladie. La MA est caractérisée par la présence d’agrégats mal repliés de peptides amyloïdes (Aß) et de protéines Tau, responsables d’une tauopathie qui corrèle avec les symptômes cognitifs. Le mauvais repliement de Tau se propage de cellule en cellule via les connexions neuronales par un mécanisme de type prion. Les mécanismes exacts conduisant à l'agrégation et propagation de Tau ne sont pas entièrement décryptés. Les héparanes-sulfate (HS), composants des protéoglycanes à HS (HSPG), sont des récepteurs cellulaires pour les espèces nucléantes de tau. Dans les neurones, les HS portent une 3-O-sulfatation spécifique (n3S-HS) introduite par les 3-O-sulfotransférases neuronales (HS3ST), en particulier HS3ST2. Dans la MA, les n3S-HS s'accumulent fortement à l'intérieur des neurones affectés par la tauopathie, suggérant un rôle dans l'agrégation de Tau. Notre première hypothèse suppose que les n3S-HS agissent comme récepteurs des espèces nucléantes de Tau et comme modulateurs intracellulaires de son agrégation. Notre deuxième hypothèse est que des analogues d’HS entrant en compétition avec les n3S-HS pourraient atténuer la pathologie tau in vivo. Nous éluciderons les mécanismes cellulaires par lesquels les n3S-HS modulent la propagation et agrégation de Tau. Nous évaluerons l'impact de la déplétion de Hs3st2 dans un modèle murin d’induction de la MA par injection d’extraits de cerveaux de patients. Nous évaluerons l’effet de molécules compétitrices de n3S-HS, FP6 et énoxaparine, sur l'agrégation et la propagation de tau dans les modèles murins de MA. HeparAlz fournira de nouvelles connaissances inestimables sur la propagation transcellulaire de Tau et ouvrira de nouvelles perspectives et stratégies en termes de développements thérapeutiques.