Décrypter la dystrophie musculaire progressive dans la DM1 – DM1dystrophy

La Dystrophie Myotonique de type 1 (DM1) est la dystrophie musculaire la plus fréquente chez l’adulte caractérisé par une myotonie, une faiblesse musculaire et une atrophie progressive des muscles. La DM1 est causée par l’expression d’ARN mutés contenant des expansions de séquences CUG répétées (CUGexp-RNA) qui forment des agrégats nucléaires et perturbent l’activité de protéines de liaisons aux ARNs ainsi que le métabolisme de certains ARNs. Bien qu’un certain nombre de symptômes musculaires comme la myotonie aient été associé à des anomalies de régulation d’épissage alternatif de transcrits cibles, les mécanismes impliqués dans le processus dystrophique sont encore mal connus et les modèles animaux de la DM1 ne reproduisent pas ou que partiellement ce phénotype le plus invalidant de la pathologie. A l’aide de nouveaux modèles de souris permettant une expression cellule/tissu spécifique de la mutation DM1 chez l’adulte, nous allons étudier le comportement du muscle exprimant spécifiquement des CUGexp-RNA dans les fibres musculaires et/ou dans les cellules souches du muscle afin de déterminer leur contribution respective dans le processus dystrophique qui se met développe progressivement chez les patients DM1. Des analyses physiologiques et histologique des muscles seront complétées par des analyses transcriptomiques par RNAseq mais également au niveau des noyaux uniques par snRNAseq afin d’identifier et caractériser les altérations moléculaires induites par l’expression des CUGexp-RNA qui vont affecter leur devenir cellulaire. Des analyses transcriptomiques spatiales ou RNAscope viendront compléter ces analyses au niveau cellulaire afin d'avoir une vision globale des mécanismes cellulaires impliqués dans le processus dégénératif observé dans le muscle squelettique des patients DM1.