Analyser l'impact sur les synapses de PLCG2, un déterminant génétique de la maladie d'Alzheimer – AD-PLCG2

La dysfonction/perte synaptique est l’une des caractéristiques neuropathologiques les plus précoces de la maladie d’Alzheimer (MA) et constitue un marqueur du déclin cognitif. Nous avons analysé l’impact de la sous-expression de 198 gènes associés au risque de MA sur la densité synaptique de neurones de rat, par criblage à haut contenu. Parmi les facteurs impactant le plus les synapses, on trouve le gène PLCG2, dont l’expression principalement microgliale, est retrouvée dans les neurones du gyrus denté (GD). Le variant rare P522R du gène PLCG2 est protecteur de la MA par un effet hypermorphe, tandis que les variants Q816X and R953X à l’origine d’une perte de fonction sont délétères. PLCG2 étant un facteur de risque génétique majeur de la MA, il pourrait constituer une cible thérapeutique potentielle, à condition de mieux caractériser les voies dépendantes de PLCG2 en particulier au niveau neuronal où son rôle est inconnu. Nous évaluerons l’impact in vitro des variants P522R, Q816X et R953X de PLCG2 sur la densité synatique, l’activité électrique neuronale, ainsi que les pathologies Tau et amyloïde dans des neurones humains dérivés d’iPSCs (hiNs). In vivo, nous mesurerons les effets de l’invalidation de PLCG2 dans les neurones du GD de souris TauP301S et APP/PS1 sur la structure et la fonction synaptique, ainsi que sur les principales caractéristiques neuropathologiques associées à la maladie. En parallèle, le transcriptome et le phospho-protéome de nos modèles d’hiNs ou de souris seront caractérisés. Enfin, un criblage à haut contenu de 2500 médicaments sera réalisé afin de sélectionner des agents susceptibles (i) de modifier l’impact in vitro des variants de PLCG2 sur la physiopathologie de la MA dans les hiNs et (ii) dont l’usage est associé à un moindre risque de développer la MA dans des études en populations. Ce projet devrait contribuer à élucider le rôle de PLCG2 dans l’étiologie de la MA et potentiellement identifier un médicament ciblant ses effets.