Rôle d'un nouveau régulateur de la voie Wnt dans la physiopathologie surrénalienne – ADRENAUGURIN

La signalisation Wnt est un mécanisme crucial qui régule la prolifération, la polarité et la détermination du destin cellulaire au cours du développement embryonnaire et de l'homéostasie tissulaire. Une signalisation Wnt aberrante est à l'origine d'un large éventail de pathologies humaines, étant impliquée dans plusieurs cancers humains. La voie Wnt canonique joue un rôle clé dans la zonation, le renouvellement et la tumorigenèse du cortex surrénalien. Le gène ECRG4 a d'abord été décrit comme un gène sous-régulé dans le cancer de l'œsophage, puis identifié par bioinformatique comme codant pour une hormone peptidique appelée augurine. Nous avons démontré une nouvelle fonction de l'augurine en tant qu'inhibiteur de la signalisation Wnt canonique. Les anomalies liées à la voie Wnt/ß-caténine sont la signature moléculaire la plus courante dans le cancer du cortex surrénalien (CCS), une tumeur rare pour laquelle les traitements disponibles jusqu'à présent n'ont qu'un impact limité sur la survie des patients. ECRG4 a été décrit comme un gène suppresseur de tumeur dans plusieurs types de tumeurs malignes humaines, son expression étant réduite dans la grande majorité des types de cancer par rapport aux tissus normaux correspondants. La surexpression de son produit, l'augurine, inhibe la prolifération, la migration et l'invasion de plusieurs cellules tumorales. Nous avons montré que l'augurine joue un nouveau rôle en tant qu'inhibiteur de la signalisation Wnt canonique. En outre, nous avons récemment obtenu des résultats préliminaires indiquant que l'augurine diminue les capacités prolifératives et invasives des cellules de CCS, l'expression de ECRG4 étant positivement corrélée à la survie des patients atteints de CCS. Compte tenu de toutes ces évidences, nous sommes convaincus que l'augurine pourrait être un facteur important impliqué dans la tumorigenèse corticosurrénalienne et représenterait donc une cible potentiellement attrayante pour l'intervention thérapeutique. La validation de cette hypothèse représente une partie essentielle de la présente proposition. De plus, comme les mécanismes moléculaires de la régulation de la voie Wnt par l'augurine restent inexplorés, leur caractérisation constitue une autre partie cruciale de notre projet, dont les objectifs sont deux: Objectif 1: Caractérisation des mécanismes moléculaires de la répression de la signalisation Wnt par l'augurine. Nous utiliserons des stratégies biochimiques et de biologie moléculaire in vitro visant à a) définir précisément la nature des peptides dérivés de l'augurine capables de moduler la voie Wnt ; b) identifier les récepteurs de peptides dérivés de l'augurine fonctionnant dans la modulation de la voie Wnt; c) disséquer les processus de signalisation dépendants de l'augurine et responsables de l'inhibition de la voie Wnt. Objectif 2 : Etude de l'implication de l'augurine dans la tumorigenèse corticosurrénalienne. Pour atteindre cet objectif, nous proposons les tâches suivantes : a) étudier le rôle de l'augurine dans le phénotype malin des cellules de CCS ; b) évaluer le rôle de l'augurine dans le comportement métastatique du CCS in vivo ; c) étudier l'expression de l'augurine dans les tumeurs pédiatriques corticosurrénaliennes. Les résultats de mon projet permettront de mettre en lumière les mécanismes moléculaires de la modulation de la signalisation Wnt par l'augurine et de disséquer le rôle de l'augurine dans la tumorigenèse corticosurrénalienne. En raison de leur nature sécrétée et de leur potentiel de manipulation pharmacologique, les peptides dérivés de l'augurine sont des cibles attrayantes pour le développement de diagnostics et la découverte de nouveaux agents thérapeutiques pour les maladies surrénaliennes humaines telles que le CCS, ainsi que pour plusieurs autres types de cancer et de pathologies humaines liées à des défauts ou à une dérégulation de la voie de signalisation Wnt.