Conséquences du vieillissement des cellules endothéliales sinusoidales du foie sur l'immunité hépatique – LIVELY

Les infections de la personne âgée constituent un problème majeur de santé publique. L'âge est un facteur prédictif négatif indépendant dans le sepsis et la population âgée représentant 80 % des décès liés à un sepsis. L'accumulation de cellules sénescentes peut être à l'origine de nombreux phénotypes associés à l'âge. Le foie présente la plus forte proportion de cellules sénescentes induites par l'âge, dont la majorité sont des cellules endothéliales sinusoïdales du foie (LSEC). Les LSEC sont des cellules endothéliales fenêtrées uniques et hautement spécialisées qui présentent la plus grande capacité d'endocytose de toutes les cellules humaines, servent de cellules sentinelles pour détecter les infections microbiennes et ont des propriétés immunitaires uniques. J'ai obtenu des données préliminaires en analysant des données transcriptomiques publiquement disponibles de LSECs sénescentes montrant que la fonction des LSECs la plus impactée par la sénescence était leur fonction immunitaire et en particulier leurs interactions avec les lymphocytes. J'ai montré in vitro que les LSEC sénescentes présentent un phénotype pro-inflammatoire en réponse aux antigènes, par rapport aux LSEC jeunes. En outre, les résultats préliminaires de modèles d'infection in vivo chez les souris (âgées et jeunes et dans un nouveau modèle de sénescence accélérée spécifiquement dans les LSECs) montrent que la réponse immunitaire aux infections bactérienne du foie âgé est altérée et que les LSEC sénescentes peuvent en effet être des facteurs clés modulant cette réponse immunitaire. Sur la base de ces reesultats, j'émets l'hypothèse que la sénescence des LSECs altère l'immunité du foie au cours du vieillissement et favorise des réponses inflammatoires excessives, augmentant ainsi la sévérité des maladies infectieuses. Je testerai cette hypothèse selon 3 objectifs : 1/ Etudier les effets de la sénescence des LSECs sur la réponse immunitaire du foie, dans des conditions basales et d’infection, in vitro et in vivo ; 2/ Evaluer les conséquences de la sénescence des LSECs sur la sévérité des infections en utilisant des modèles expérimentaux in vivo chez des souris avec une sénescence accélérée des LSECs (déjà établie et validée) ; 3/ Explorer des stratégies pour restorer les fonctions immunitaires des LSECs au cours du vieillissement afin de limiter la sévérité des infections.
Les conséquences du vieillissement du foie dans les maladies infectieuses, restent largement inconnues. Ce projet permettra de comprendre comment les LSEC sénescents peuvent moduler la réponse immunitaire aux infections bactériennes et de découvrir les mécanismes impliqués, pour développer approches thérapeutiques pour réduire la gravité des infections dans la population âgée.