Dynamique des Complexes Canalaires Nav1.5 dans l'Excitabilité Cardiaque Physiologique et Physiopathologique – DYNAVEX

Les canaux Na+ dépendants du potentiel Nav1.5 sont des régulateurs clefs de l’excitabilité cardiaque, et tout défaut d’expression ou de fonctionnement de ces canaux augmente le risque d’arythmies potentiellement létales. De nombreux aspects moléculaires de la régulation de ce canal restent cependant mal compris, en particulier sa régulation au sein de complexes protéiques macromoléculaires et des voies de signalisation auxquelles il est relié. Ainsi, bien que de nombreuses protéines partenaires de Nav1.5 aient été suggérées, l'interactome natif de ce canal, les sites d'interaction des protéines partenaires avec le canal, ainsi que la dynamique de cet interactome dans les diverses conditions physiologiques et physiopathologiques demeurent largement inconnus. Le projet proposé vise à caractériser la dynamique moléculaire des complexes canalaires Nav1.5 dans l'excitabilité cardiaque physiologique et physiopathologique. Le projet comprend trois objectifs. Nous (WP1) identifierons par protéomique l'interactome natif du canal Nav1.5 cardiaque ; (WP2) définirons les sites d'interaction et les rôles fonctionnels des protéines partenaires nouvellement identifiées, ce qui aidera à comprendre l'impact fonctionnel des variants génétiques et des modifications post-traductionnelles (PTMs) de Nav1.5 situés dans ces domaines ; et, (WP3) étudierons la dynamique de la composition de ces complexes dans deux conditions physiopathologiques associées à une augmentation arythmogène du courant Na+ persistant : (1) la stimulation ß-adrénergique aiguë versus chronique, et (2) le syndrome du QT long acquis en réponse à des traitements anticancéreux associé à l'inhibition de la Phosphoinositide 3-Kinase (PI3K). En plus de fournir de nouvelles informations sur la physiologie du canal Nav1.5, ces travaux conduiront à une meilleure interprétation des cannalopathies cardiaques et permettront une vision plus claire de la manière dont les variants génétiques et les PTMs influencent de façon coopérative l'interactome et le fonctionnement du canal.