Rôle bénéfique d'une molécule de quorum sensing bactérien dans l'intégrité de la barrière intestinale et l'inflammation au cours des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin – QUOBII

Les maladies inflammatoires de l'intestin (MICI) sont des pathologies multifactorielles caractérisées par une altération de la barrière intestinale et une réponse immunitaire excessive au microbiote. Le microbiote intestinal produit de nombreux métabolites qui sont considérés comme des acteurs clés dans les interactions hôte-microbiote. Le quorum sensing (QS) est un système de communication utilisé par les bactéries pour orchestrer des comportements collectifs et dont l'impact sur les cellules de l'hôte a été peu étudié à ce jour dans l'intestin. Notre équipe a été pionnière dans l'identification de molécules du QS appartenant à la famille des N-acyl-homosérine lactones (AHLs) dans l'écosystème intestinal humain sain. Parmi elles, nous avons découvert que la plus abondante, la 3-oxo-C12:2-HSL, une AHL jamais décrite jusqu'à présent, était diminuée dans l'intestin des patients atteints de MICI par rapport aux sujets sains, ce qui suggère des propriétés bénéfiques de cette molécule.
Le projet QUOBII vise à explorer le rôle de la 3-oxo-C12:2-HSL dans le dialogue hôte-microbiote, et son intérêt thérapeutique potentiel dans les MICI. Après avoir démontré les effets anti-inflammatoires de la 3-oxo-C12:2-HSL sur les cellules immunitaires et montré qu'elle atténue la désorganisation des jonctions serrées des cellules épithéliales induite par des stimuli inflammatoires, nous émettons l'hypothèse que la 3-oxo-C12:2-HSL pourrait protéger l’intégrité de la barrière intestinale par une action conjointe sur les cellules épithéliales et immunitaires. Les objectifs du projet QUOBII sont 1) d’identifier les mécanismes moléculaires par lesquels la 3-oxo-C12:2-HSL exerce des effets directs sur les cellules épithéliales intestinales soumises à des cytokines inflammatoires et de caractériser les propriétés anti-inflammatoires de cette AHL dans les cellules immunitaires de sujets sains et de patients atteints de MICI ; 2) d’étudier les effets bénéfiques de la 3-oxo-C12:2-HSL dans un modèle intégré d'inflammation du côlon humain en utilisant la technologie des organ-on-chip avec des organoïdes coliques humains, des cellules endothéliales primaires et des cellules immunitaires de sujets sains et de patients atteints de MICI ; 3) de valider nos observations in vivo dans un modèle d'entérocolite chez le poisson zèbre, permettant l'évaluation en temps réel de plusieurs paramètres de la barrière intestinale, y compris le stress oxydatif et le recrutement de cellules immunitaires.
Notre projet est basé sur un consortium de trois partenaires qui collaborent déjà activement. Le partenaire 1 (coordinateur du projet) a été le premier à caractériser les AHL de l'intestin humain et leurs effets protecteurs sur les cellules de l'hôte, notamment sur la fonction de barrière épithéliale et la production de cytokines par les cellules immunitaires. L’équipe du partenaire 2 possède une grande expertise dans les modèles gut-on-chip, qu'elle a déjà développés et utilisés avec succès dans des études de relation hôte-pathogène dans l’intestin. Le partenaire 3 est spécialisé dans l’étude du stress oxydatif et maîtrise parfaitement les modèles de poisson zèbre, qui émergent comme un organisme de choix pour étudier in vivo et en temps réel l'inflammation intestinale. Le projet QUOBII permettra d'approfondir nos connaissances sur le dialogue entre le compartiment épithélial et immunitaire dans l'intestin et sa modulation par les métabolites dérivés du microbiote. Il contribuera à la découverte de nouvelles stratégies thérapeutiques pour limiter les altérations de la barrière intestinale dans les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin.