CARdiomyopathie DIAbetique et pathologie hépatique – CARDIALIVE

La phénylalanine (Phe) est un acteur du vieillissement cardiaque avec l'augmentation de ses taux plasmatiques avec l’âge résultant d'une altération de son catabolisme hépatique lié à la
sénescence (p21). Nos résultats préliminaires indiquent qu’un régime riche en graisse (HFD) entraine aussi une sénescence hépatique. Notre hypothèse est que l’hypocatabolisme
hépatique de la Phe joue un rôle important dans le contexte de la stéatose hépatique liée au diabète (NAFLD) et son lien avec la cardiomyopathie diabétique. Pour explorer l'induction
de la sénescence hépatique dans différents stades de sévérité de NAFLD, nous exposerons des souris sauvages à un régime riche en graisses saturées, cholestérol et fructose (vs un groupe contrôle) . Nous étudierons la relation causale entre sénescence et déclin du catabolisme hépatique de la Phe dans des hépatocytes en culture incubés (+/- glucose/palmitate) pour mimer le diabète. Des échantillons de foie humain (contrôles ou NAFLD) corroboreront les résultats. Pour établir le lien entre hypocatabolisme hépatique de la Phe et atteinte cardiaque, nous soumettrons à un régime HFD des souris déficientes en p21 dans les hépatocytes. Pour tester la protection myocardique liée à la diminution des taux circulants de Phe, nous soumettrons des souris à un régime HFD pauvre en Phe en comparaison d’un régime HFD avec administration de BH4 ou de particules virales AAV8-Alb1-Gch1 pour activer le catabolisme hépatique de la Phe. Les résultats attendus sont que les souris présentant une délétion p21 restreinte au foie, une restriction alimentaire de Phe et un traitement BH4 ou par AAV8-Alb1-Gch1 soient protégées des anomalies cardiaques et hépatiques induites par le régime HFD, ce qui confortera le rôle du catabolisme altéré de la Phe et pourrait représenter une nouvelle cible thérapeutique dans la prévention des
complications du diabète. L’étude d’une cohorte de patients diabétiques avec NAFLD soutiendra les études précliniques sur les rongeurs.