Décryptage du rôle de la carbamylation de la matrice extracellulaire dans l'hémostase et la thrombose – THROMBOCARB

Au cours de leur vie biologique, les protéines subissent un vieillissement moléculaire qui conduit à l'altération progressive de leurs propriétés structurales et fonctionnelles. La carbamylation est une modification post-traductionnelle non enzymatique participant à ce phénomène et correspond à la fixation d'acide isocyanique (principalement dérivé de la dissociation spontanée de l'urée) aux groupements aminés des protéines. Cette réaction est associée au vieillissement chronologique et est exacerbée au cours de l'insuffisance rénale chronique (IRC) en raison de l'hyperurémie. De par leur longue demi-vie, les protéines matricielles, dont les collagènes, sont particulièrement sujettes au vieillissement moléculaire et à la carbamylation. L'IRC est associée à des complications thromboemboliques et hémorragiques importantes dont les mécanismes ne sont pas tous élucidés. Lors d'une brèche vasculaire, l'interaction des plaquettes avec le collagène sous-endothélial est fondamentale pour l'hémostase afin de prévenir le saignement. Toute perturbation de cette interaction peut entraîner des désordres hémostatiques. Ainsi, l'objectif du projet THROMBOCARB est de caractériser d’un point de vue mécanistique l'impact de la carbamylation du collagène sur son interaction avec les plaquettes et les conséquences fonctionnelles sur l'hémostase et la thrombose. Pour cela, nous évaluerons 1) si la carbamylation du collagène module les fonctions plaquettaires (adhérence, agrégation, signalisation, sécrétion, génération de microparticules), 2) si la liaison du collagène au facteur von Willebrand, primordiale pour le recrutement des plaquettes circulantes au sous-endothélium vasculaire, est perturbée suite à sa carbamylation, et 3) les conséquences sur l'hémostase et la thrombose dans des modèles murins de carbamylation induite par administration de cyanate ou par l’IRC. Enfin, nous évaluerons le potentiel thérapeutique de formulations peptidiques bloquant la réaction de carbamylation.