Remodelage moléculaire et fonctionnel dans l'encephalopathie developmentale et epileptique syndrome de Dravet – DSRemo

Les encéphalopathies épileptiques et développementales (EED) sont des maladies génétiques graves. Le syndrome de Dravet (SD) est un archétype d'EED avec des crises épileptiques pharmaco-résistantes et des comorbidités graves (cognitive-comportementales, mort subite inattendue en épilepsie ou SUDEP), causée initialement par l'hypoexcitabilité des neurones GABAergiques. Les traitements ont une efficacité limitée sur les crises et pas d'effet clair sur les comorbidités. Il est donc urgent d’identifier les mécanismes contribuant à la progression du SD.

Nos données préliminaires montrent que, au-delà du dysfonctionnement initial des neurones GABAergiques, le remodelage pathologique de différents types de cellules, dont les cellules non neuronales, joue un rôle essentiel dans la progression du SD,. L’étude de ce remodelage doit permettre l’identification de modifications favorisant ou s’opposant à la progression du SD et donc de proposer de nouvelles thérapies.

En utilisant des modèles murins, DSRemo établira in vivo et ex vivo l’importance fonctionnelle de différents mécanismes de ce remodelage et identifiera de nouvelles cibles médicamenteuses pour traiter les crises et les comorbidités. Nous commencerons par les cibles astrocytaires et inflammatoires identifiées par nos résultats préliminaires et qui n'ont pas encore été étudiées dans le SD. En outre, nous exploiterons la transcriptomique spatiale dans le cerveau entier et appliquerons des analyses bio-informatiques de pointe.

DSRemo contribuera à un changement de paradigme dans la physiopathologie du SD et d'autres EED en montrant qu'une maladie génétique grave peut devenir multifactorielle et en identifiants de nouvelles modifications fonctionnelles. DSRemo s'inscrit dans l'axe C.5 de l'ANR: physiopathologie humaine, avec une attention particulière pour les cellules/voies non neuronales et le dysfonctionnement cardio-respiratoire impliqué dans la SUDEP.