Rôle d'ALPK1 dans le développement de l'obésité et du diabètes – Ob-ALPK1

Le surpoids et l'obésité sont devenus des épidémies mondiales au cours des dernières décennies, touchant respectivement plus de 2,5 milliards et 890 millions de personnes en 2022. Ces conditions sont associées à des troubles métaboliques, notamment les maladies cardiovasculaires, le diabète de type 2, la stéatose hépatique non alcoolique, les maladies musculo-squelettiques, l'insuffisance rénale chronique et à un risque accru de certains cancers et maladies auto-immunes. Les comorbidités liées à l'obésité sont à l'origine de 2,8 millions de décès par an dans le monde et ont des répercussions importantes sur la santé publique et les systèmes de santé.
Comprendre les causes de l’obésité et développer de nouvelles approches thérapeutiques pour prévenir cette maladie et les maladies métaboliques, telles que le diabète est devenu une priorité. L’étiologie complexe de cette maladie impliquant la génétique de l’hôte, la nutrition et les facteurs environnementaux comme l’implication du microbiote intestinal rend cette tache difficile. Le microbiote intestinal est composé majoritairement de bactéries commensales, qui ont co-évolué pour établir une relation symbiotique bénéfique avec l'hôte. Il est devenu évident que les récepteurs de l’immunité innée appelé PRR, par la détection de molécules dérivées du microbiote, constituent des régulateurs clés de ces interactions, dont découle diverses conséquences physiologiques telles que l'inflammation liée à l'obésité, la résistance à l'insuline, la dysrégulation métabolique et les dysfonctionnements des barrières liés à l'obésité. Récemment, l'alpha kinase 1 (ALPK1) a été décrite comme un nouveau récepteur de l'immunité innée détectant l’ADP-heptose produit par les bactéries Gram-négatives. Nos recherches ont montré que les bactéries commensales peuvent également activer la voie ALPK1. De multiples études d'association pangénomiques (GWAS) et une étude épidémiologique génétique longitudinale ont identifié des polymorphismes mononucléotidiques (SNPs) dans le locus ALPK1 associés à l'obésité, à l'indice de masse corporelle et au diabète de type 2. En accord avec cela, nos données préliminaires montrent un impact important de la délétion d'ALPK1 chez la souris sur la prise de poids, la réponse au glucose et la tolérance à l'insuline. A partir de nos données, nous émettons l'hypothèse que l'ALPK1 est une voie de signalisation centrale activée par les signaux dérivés du microbiote qui régulent l'homéostasie métabolique de l'hôte.
L'objectif principal du projet Ob-ALPK1 est de caractériser la façon dont ALPK1 régule l'obésité et le diabète. Pour y parvenir, nous utiliserons des approches transdisciplinaires, combinant des modèles animaux uniques, des approches de biologie cellulaire de cultures primaires murines et humaines, de profilage métabolique et d'analyse génomique/transcriptomique chez l'homme. Dans ce projet, nous identifierons les mécanismes et les cibles cellulaires impliqués dans la modulation de la prise de poids, de la glycémie et de la dérégulation métabolique dépendant d’ALPK1. Nous évaluerons également la pertinence clinique de nos résultats chez l'homme et explorerons le potentiel thérapeutique de la voie ALPK1 in vivo. Ce projet innovant vise à découvrir de nouveaux mécanismes et signaux moléculaires bioactifs du microbiote qui peuvent être ciblés pour prévenir et traiter l'obésité et les syndromes métaboliques.