Explorer les activités tissu-spécifique de WBP4, une protéine à multiples facettes – MultiWW

WW Domain Binding Protein 4 (WBP4) (ou Formin Binding protein 21) a été identifiée comme un interactant des formines au cours de la formation des membres de l’embryon, et depuis des fonctions multiples lui ont été attribuées. Cette protéine, localisée dans le noyau, reconnait les acides nucléiques via son domaine en doigt de zinc et interagit avec les protéines du complexe B inactif du spliceosome via son Cter désordonné ou ses deux domaines riches en tryptophanes (WW). Une létalité précoce et une microcéphalie ont été associées à des variants bi-alléliques perte de fonction de WBP4 chez l'homme. Les résultats obtenus dans des fibroblastes dérivés d’une biopsie de peau d’un patient suggère des défauts d’épissage à l’origine de ce phénotype. Le Partenaire (P) 1 a montré que l’inactivation de WBP4 conduit à une létalité embryonnaire chez les souris et a révélé l'expression nucléaire de WBP4 dans les cellules de la crête neurale à E10.5. Il est important de noter que tous les patients portant les variants de WBP4 ont un cerveau plus petit à la naissance, et que la microcéphalie primaire est souvent associée à une faible survie des progéniteurs ou à la génération défectueuse de neurones à partir des progéniteurs. Comme les résultats préliminaires de P2 indiquent que WBP4 est fortement exprimé dans le noyau des progéniteurs corticaux, il reste à déterminer si WBP4 joue un rôle clé dans ces derniers et/ou les neurones matures.
De manière surprenante, P1 et P3 ont récemment démontré que WBP4 a une localisation à la fois nucléaire et cytosolique dans plusieurs cellules non neuronales, et qu'il interagit avec le récepteur de la vitamine D (VDR) dans le cytosol par l'intermédiaire de son domaine WW. Comme l'altération de la signalisation du VDR dans l’intestin induit des défauts de l'homéostasie calcique, P1 a généré des souris avec une inactivation sélective de WBP4 dans les cellules intestinales et a montré que ces dernières sont hypercalcémiques. Ces résultats ouvrent donc de nouvelles voies dans la caractérisation de l'activité de WBP4. Fait important, P1 et P2 ont montré que le VDR n'est pas exprimé dans la crête neurale à E10.5, ni dans les progéniteurs corticaux, ce qui suggère que WBP4 a des interactants tissulaires sélectifs qui sous-tendent ses activités physiologiques et pathophysiologiques.
En raison du large répertoire d'activités de WBP4, l'élucidation des mécanismes impliqués dans ses effets se confronte à plusieurs défis, qui nécessite l'utilisation de modèles pertinents basés sur son inactivation sélective et une grande expertise pour les analyses phénotypiques, couplée à l'accès aux plateformes de spectrométrie de masse et de transcriptomique, ainsi qu'à de solides connaissances en biochimie pour déterminer le réseau complexe d’interactants. Le présent consortium a donc été stratégiquement constitué pour couvrir ces larges domaines d'expertise.
L'objectif principal du projet collaboratif et pluridisciplinaire MultiWW est d'étudier le rôle de WBP4 dans divers contextes cellulaires. Les résultats obtenus permettront i) de déterminer le rôle sélectif de WBP4 dans l'homéostasie tissulaire, ii) d'identifier et de caractériser ses interactants et iii) d'élucider les mécanismes qui sous-tendent les activités de ces interactions. En outre, l'élucidation de ces mécanismes tissue-sélectifs permettra d'identifier des cibles candidates qui pourraient représenter de nouvelles voies thérapeutiques pour plusieurs maladies.
Ce projet aborde les thèmes du CES 14 et mettra en évidence les similitudes et les différences fonctionnelles au sein de deux tissus importants dans lesquels la dérégulation de WBP4 a été associée à des maladies et à des défauts de l’homéostasie.