Le canal ionique TRPM4, acteur du remodelage de la valve aortique humaine – TRPM4-AVR

Contexte scientifique: La sténose aortique est une pathologie résultant principalement du remodelage de la valve aortique. Son incidence augmente avec l’âge (4,6 % chez les plus de 75 ans), et devrait s’accentuer avec l’allongement de l’espérance de vie. Elle est difficile à corriger autrement que par un remplacement valvulaire, d’où la nécessité de décrire les processus moléculaires impliqués pour envisager de nouvelles approches thérapeutiques. Nous avons identifié le canal ionique TRPM4 comme un acteur de ce remodelage in-vivo chez la souris mais le type cellulaire valvulaire dans lequel il est impliqué est inconnu et aucune donnée n’est disponibles sur les cellules humaines.
Objectifs et méthodes: Le projet a pour but de décrire les types cellulaires (interstitielle (VIC) ou endothéliale (VEC)) ainsi que les déterminantes moléculaires du remodelage TRPM4-dépendant de la valve aortique humaine. Nous avons réuni une équipe travaillant sur les canaux ioniques cardiaques (UR4650, Cyceron, Caen) et une autre spécialisée dans la sténose aortique humaine (INSERM U1096, Rouen). Le projet (48 mois) est organisé en 3 tâches : 1- Identification des types cellulaires dans lesquels TRPM4 participe au remodelage : approches in-vitro (électrophysiologie, biochimie) sur des cellules valvulaires humaines en culture. 2- Identification des mécanismes moléculaires impliqués dans le remodelage TRPM4-dépendant des VEC et VIC : l’homéostasie calcique et les facteurs inflammatoires seront évalués. 3- Implication de TRPM4 dans la communication VEC/VIC : des cocultures seront utilisées et l’influence des facteurs sécrétés par les VEC sera évalué sur les VIC avec ou sans répression pharmacologique ou moléculaire de TRPM4.
Résultats attendus: Nous escomptons que ce projet fournisse des données permettant de mieux comprendre les processus menant au remodelage de la valve aortique et désigne TRPM4 comme une cible pertinente pour envisager de nouvelles stratégies contre ce remodelage.