le dialogue entre les astrocytes et les cellules immunitaires infiltrées contrôle la pathogénicité de la neuroinflammation – CAMuS

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie inflammatoire démyélinisante du système nerveux central (SNC) qui représente un problème majeur de santé publique car les traitements actuels n'empêchent pas la neurodégénérescence. Dans la SEP, la multiplication des cellules T CD8+ et CD4+ (Th1 et Th17) participe aux processus neuro-inflammatoires. Après avoir franchi la BHE, les cellules T sont piégées dans l'espace périvasculaire et interagissent avec les astrocytes pour activer des voies immuno-modulatrices essentielles à la neuro-inflammation. Dans la SEP, la littérature montre que la voie Notch promeut les cellules T impliquées dans l'auto-immunité et nos données identifient le ligand de Notch, Delta like 4 (Dll4), comme surexprimé par les astrocytes réactifs. Notre hypothèse est que le Dll4 astrocytaire interagit avec Notch1 et 2 sur les cellules T pour orienter leur fonction dans la neuropathologie. Notre objectif est de tester si les astrocytes réactifs produisent Dll4 pour contrôler la fonction des cellules immunitaires périvasculaires et/ou parenchymateuses au cours de l'initiation et de la progression de la SEP. La méthodologie repose sur (1) des souris déficientes pour Dll4 dans les astrocytes induites par l’encéphalomyélite auto-immune expérimentale, (2) des co-cultures de cellules T humaines (provenant de biobanques constituées) avec des astrocytes primaire humains et (3) des tissues cérébraux de personnes atteintes de SEP versus des tissues cérébraux non pathologiques. Le projet s'appuie sur des technologies de pointe telles que la CMF multi couleurs, le RNAseq et la transcriptomique spatiale, combinées à des analyses plus traditionnelles. Ainsi, notre projet vise à comprendre comment les changements neuro-inflammatoires aigus du SNC sont à l’origine de lésions ou de réparations ultérieures participant à la progression de la maladie, pour identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques translationnelles dans la prise en charge de la SEP.