Mise en évidence de nouveaux mécanismes de régulation de l'expression de l'érythropoïétine – HYPOXIA

L'érythropoïétine (EPO) est une hormone indispensable à l'érythropoïèse exprimée dans des cellules très spécialisées : les hépatocytes durant le développement et, après la naissance, par le rein qui devient le principal site de production. Nous avons réalisé un dépistage génétique de 450 patients atteints d'érythrocytose héréditaire (EH), une maladie rare caractérisée par une surproduction de globules rouges. Le séquençage des régions minimales de l'EPO a permis d'identifier de nouvelles mutations germinales dans les séquences non codantes. Nous avons découvert que ces mutations sont associées à la production d'une forme d'EPO similaire à celle du foie (hep-EPO). Nos premiers résultats ont montré une surexpression de l'ARNm de l'EPO dans des cellules souches pluripotentes induites issues de patients (hiPSC) et différenciées en hépatocytes immatures (HLC). Nous faisons l'hypothèse que ces mutations ciblent de nouveaux éléments de régulation de l'expression de l'EPO hépatique. Afin d'identifier ces nouveaux mécanismes, nos objectifs sont de: 1) Dépister de nouveaux patients exprimant l'hep-EPO (patients avec un hématocrite élevé associé à une HE ou une maladie du foie), 2) Découvrir de nouvelles mutations dans les régions régulatrices de l'EPO en séquençant l'intégralité du gène, 3) Identifier les mécanismes qui régulent l'expression de l'EPO en utilisant des approches génomiques à haut débit sur des hiPSC différenciées en hépatocytes (ATAC-seq, CUT&RUN, 4C-seq), 4) Moduler l'expression de l'EPO par édition du génome et usage de drogues qui cibleront les nouveaux acteurs identifiés. Etre capable de stimuler la production de l'EPO par le foie (chez les patients anémiques souffrant d'insuffisance rénale par exemple) pourrait avoir un impact majeur. L'hep-EPO pourrait également servir de biomarqueur de pathologies hépatiques. Compte tenu du large éventail d'activités biologiques de l'EPO (protection cardiaque, rénale, vasculaire et cérébrale), notre projet pourrait avoir des implications majeures en recherche médicale et thérapeutique.