THROMBOMODULINE : UNE CIBLE POUR LE TRAITEMENT DE LA THROMBOSE – TREAT

1) Une série de molécules proches de la molécule active originale sera générée dans le but d'identifier les parties de la molécule importante pour son activité.

2) Les molécules seront testées sur leur capacité à modifier la coagulation (tests in vitro réalisé sur du plasma humain) et à agir sur certains paramètre de l'inflammation (tests in vitro).

3) La toxicité cellulaires des molécules sera testée (tests sur cellules en culture).

4) L'identification des gènes dont l'expression est modifiée par ces molécules permettra de déterminer leurs effets cellulaires globaux (tests sur cellules en culture).

5) L'effet des composés les plus prometteurs sur la formation de caillots sera étudié dans un modèle murin de thrombose.

Nous avons identifié trois molécules qui réduisent la coagulation et certains marqueurs de l'inflammation. Ces molécules présentent une faible toxicité pour les cellules en culture.

Deux de ces molécules réduisent la formation du caillot dans un modèle de thrombose veineuse chez la souris.

Nous avons établi que ces molécules agissent sur deux étapes de la coagulation.

Nous allons étudier l'impact de ces molécules sur l'intégrité de l'endothélium vasculaire.

Dans nos modèles précliniques, ces molécules sont administrées par injection. Notre objectif est de mettre au point des molécules administrables par voie orale.

La thrombose, est une cause majeure de décès dans le monde. Les médicaments antithrombotiques actuellement utilisés agissent en bloquant les étapes critiques de la coagulation, ce qui expose les patients à un risque accru de saignement. De plus, aucun de ces médicaments n'est conçu pour inhiber l'inflammation impliquée dans le développement de la thrombose. Il est donc capital d’identifier de nouvelles stratégies antithrombotiques qui préservent l’hémostase physiologique et qui ciblent l’inflammation. Dans ce contexte, une intervention sur la thrombomoduline, une protéine exprimée à la surface des vaisseaux sanguins et qui possède des fonctions anticoagulante et anti-inflammatoire, nous parait pertinente d'un point de vue thérapeutique.
Notre projet tire avantage des propriétés particulières que nous avons identifiées dans une classe de molécules. Ces molécules augmentent la fixation de la thrombine à la thrombomoduline et modifient la fluidité membranaire, ces deux mécanismes pouvant expliquer leur effet antithrombotique. Nous voulons mieux comprendre le mode d’action de ces molécules afin de les modifier pour obtenir des agents antithrombotiques efficaces.