Caractérisation des complexes macromoléculaires relayant les effets métaboliques des androgènes dans le muscle squelettique – ANDROMETAMUS

Les androgènes sont essentiels au maintien de la masse et de la force musculaire, et à celui de la balance énergétique. L’équipe 1 de ce consortium, en collaboration avec l’équipe 3, a récemment démontré que le récepteur des androgènes (AR) contrôle l’expression de nombreux gènes impliqués dans le métabolisme des souris mâles, en particulier celle de ERRA et PGC1A, deux coordinateurs essentiels de l’équilibre énergétique. AR et ERRA interagissent avec PGC1A dans des modèles in vitro. Par ailleurs, nos données préliminaires montrent qu’AR interagit et partage des sites de liaison à l’ADN avec ERRA et PGC1A dans les cellules musculaires. De plus, l'équipe 2 a récemment caractérisé l'interaction entre ERRA et PGC1A, par des méthodes de spectrométrie de masse et de cryo microscopie électronique. L’équipe 3, en adoptant une approche physiopathologique, a démontré l'implication de PGC1A dans la régulation des fonctions mitochondriales dans diverses situations telles que l’exercice physique et le vieillissement. L’ensemble de ces données suggère l’existence d’un complexe macromoléculaire impliquant AR, ERRA et PGC1A, nécessaire au maintien de l’homéostasie musculaire.
En utilisant une approche multidisciplinaire combinant des analyses fonctionnelles, moléculaires et structurales, le projet ANDROMETAMUS vise à déterminer par quel mécanisme l’activité d’AR est modulée par ERRA et PGC1A. Nous caractériserons le rôle du complexe impliquant AR, ERRA et PGC1A dans le métabolisme des muscles squelettiques, et déterminerons les gènes corégulés par ces protéines et les voies de signalisation associées. Nous identifierons les éléments de réponse de l'ADN liés par AR, PGC1A et/ou ERRA dans le muscle et déterminerons l’architecture des complexes macromoléculaires et les interactions différentielles mises en jeu en fonction du type d’élément de réponse. Ces résultats permettront d’ouvrir de nouvelles voies dans la conception d’agonistes ayant des activités plus spécifiques.