Mécanismes de rétroaction biomécanique entraînant une auto-organisation multi-échelle dans les muscles squelettiques humains – MECHANOMUS

Les muscles squelettiques humains sont stéréotypés et hiérarchiques, depuis les faisceaux musculaires à l'échelle du tissu jusqu'aux structures des sarcomères à l'échelle moléculaire. Cela permet au muscle d'intégrer les forces moléculaires pour réaliser des contractions efficaces. Comment la machine musculaire est construite de manière coordonnée de l'échelle tissulaire à l'échelle moléculaire ? Récemment, nous avons découvert que les myofibres humaines peuvent s'aligner spontanément pour former des faisceaux in vitro. Ces faisceaux musculaires se stabilisent lorsque la tension sur les myofibres individuelles atteint son maximum, ce qui coïncide avec l'assemblage simultané des sarcomères. Cela a conduit à un modèle dans lequel la tension produite par l'assemblage des sarcomères pendant la formation des faisceaux musculaires peut être perçues par les muscles eux-mêmes pour coordonner l'auto-organisation musculaire de l'échelle tissulaire à l'échelle moléculaire.

Nous proposons d'élucider les mécanismes de rétroaction mécanique qui sous-tendent l'auto-organisation multi-échelle des muscles squelettiques humains. Nous commencerons par quantifier la distribution spatio-temporelle de la tension dans les faisceaux musculaires (objectif 1), puis nous disséquerons les mécanismes extra- et intracellulaires de l'accumulation de la tension (objectif 2). Enfin, nous découvrirons les voies de mécanotransduction qui sous-tendent l'auto-organisation musculaire (objectif 3). Nous combinerons des iPSC humains, le génie génétique CRISPR, des capteurs de tension moléculaire basés sur le FRET, des hydrogels réglables, la microscopie à force de traction, ainsi que l'imagerie quantitative en direct et l'analyse transcriptomique. Ainsi, nous révèlerons comment la tension est produite et détectée pour déclencher l'auto-organisation musculaire, ce qui permettra d'acquérir des connaissances fondamentales sur les mécanismes biomécaniques qui sous-tendent l'auto-organisation biologique.