Stockage des stérylesters dans les gouttelettes lipidiques : mécanismes et hOMéostasie – SELDOM

Dans les systèmes vivants, le stockage rapide des lipides dans des organites spécialisés, appelés gouttelettes lipidiques (LD), est crucial pour garantir l'homéostasie cellulaire. Le stockage des lipides nécessite généralement une estérification et produit des lipides neutres (apolaires) (NL). Il peut s'agir d'acides gras estérifiés (c'est-à-dire de triacylglycérols, TG), d'esters de rétinol, de squalène ou de stérols estérifiés (esters de stérol, SE). La déréglementation de l’estérification, du conditionnement et du stockage des NL au sein des LD est intimement liée à la maladie. Au cours des dernières décennies, de nombreux travaux sur les TG-LD ont clarifié certains des acteurs clés et les forces motrices de la biogenèse des TG-LD, ainsi que certains aspects du mécanisme de formation des TG-LD.
Nous avons récemment découvert que la formation de LD spécifiquement enrichies en SE est une réponse cellulaire directe aux cassures double brin de l'ADN, appelée réponse aux dommages à l'ADN (DDR). La DDR sert à lancer des activités de réparation de l’ADN et des modifications du cycle cellulaire qui garantissent l’homéostasie cellulaire tant que l’ADN est endommagé. Le stockage de SE dans les LD active un circuit de régulation qui finit par atténuer le DDR dans un mode d'auto-extinction. Cela signifie que le DDR peut être modulé en contrôlant la formation de SE-LD. Notre découverte a des implications majeures : tout d’abord, elle fournit un nouvel outil pour générer des SE-LD, en créant des cassures double brin de l’ADN, ce qui constitue le tout premier outil physiologique permettant de déclencher la biogenèse des SE-LD, au lieu de surcharger les cellules avec stérols moyennement supplémentés. Deuxièmement, la surveillance de la cinétique et de l’intensité de la (dés)activation du DDR peut être utilisée comme une simple readout de la formation de SE-LD. En principe, notre découverte revêt une grande importance pour le développement de thérapies pour des affections liées à la fois aux instabilités du génome et des lipides. Cependant, le lien entre la biogenèse DDR et SE-LD est encore largement inexploré, et toute exploitation de cette relation nécessite une compréhension détaillée des principes régissant la biogenèse des SE-LD. Malheureusement, celles-ci sont encore mal comprises.
SELDOM établira les facteurs physiques et chimiques régissant la biogenèse des SE-LD dans le cadre d'un contexte physiologique, en utilisant une stratégie originale intégrant des simulations informatiques avancées et des expériences sur la levure (Saccharomyces cerevisiae). Plus précisément, nous visons à comprendre comment la biogenèse du SE-LD est affectée par la nature chimique des autres phospholipides membranaires du NL et du réticulum endoplasmique (ER), ainsi que par l'asymétrie et la courbure de la membrane ER. Pour soutenir notre effort, nous avons accumulé plusieurs résultats préliminaires importants, principalement : (i) nous avons développé des techniques informatiques permettant de simuler la croissance et le bourgeonnement des LD dans des conditions définies par l'utilisateur, et les avons appliquées au cas des TG-LD ; (ii) nous avons caractérisé in vivo et avec des détails moléculaires le processus sous-jacent à la formation des SE-LD en réponse à des cassures de l'ADN, sans recourir à une supplémentation externe en stérols. Étant donné que la biogenèse des SE-LD affecte la réponse aux dommages de l'ADN, SELDOM contribuera à clarifier la relation entre la formation des SE-LD et l'homéostasie du génome, établissant ainsi la base du développement de nouvelles approches thérapeutiques pour les affections d'instabilité du génome. Enfin, puisque les SE-LD peuvent supplanter l’estérification rapide des TG, nécessaire au maintien de l’identité des adipocytes, SELDOM mettra également en lumière les causes moléculaires des conditions défectueuses de stockage des lipides, allant de l’obésité aux lipodystrophies.