Élucider les mécanismes moléculaires d'action de PilC/PilY1, un acteur clé de la biologie des pili de type 4 présent au sommet des pili chez des centaines d'espèces bactériennes – T4Ptip

Les pili de type 4 (PT4) sont des pili uniques car ils sont (1) le seul type de pilus universellement présent chez les bactéries et les archées, et (2) exceptionnellement polyvalents, étant impliqués dans l'adhésion, la motilité, l'absorption d'ADN, l'agrégation et la mécanodétection. Les PT4a – le sous-type de PT4 le plus répandu, présent chez des centaines d'espèces bactériennes – sont étudiés depuis des décennies parce qu'ils sont des facteurs de virulence essentiels dans de nombreux pathogènes humains, ce qui en fait des cibles de choix pour la conception de nouvelles thérapies anti-virulence.

Les PT4a sont des polymères hélicoïdaux constitués d'une piline principale, coiffée d'un complexe de quatre pilines mineures PilHIJK, qui, chez la plupart des espèces, interagit avec PilC/PilY1 qui se trouve à l'extrémité du pilus. PilC/PilY1 – une protéine de grande taille qui n'est pas une piline, découverte il y a plus de 30 ans et qui reste mal comprise – est un acteur clé de la biologie des PT4a, essentielle pour la piliation, l'adhésion et la mécanodétection.

L'objectif du projet T4Ptip est de répondre à trois questions importantes sur PilC/PilY1 – en utilisant N. meningitidis, un pathogène humain important et l'un des modèles PT4a les plus utilisés – comment cette protéine (1) est présentée à l'extrémité du pilus et pourquoi elle est nécessaire à la piliation, (2) facilite l'adhésion aux cellules humaines, et (3) permet aux bactéries de détecter les signaux mécaniques et d'y répondre.

Nous avons généré un modèle structural du complexe PilC1/PilHIJK de N. meningitidis à résolution pseudo-atomique, qui permet de répondre à toutes les questions susmentionnées en suggérant une série de mécanismes moléculaires originaux et inattendus. Il est important de noter que nous avons produit des données préliminaires solides à l'appui de certains des aspects les plus critiques de ce modèle, ce qui renforce la faisabilité de notre projet T4PTip. Nous effectuerons une analyse structure/fonction intégrative de PilC/PilY1 en utilisant une approche combinant biologie structurale, modélisation, biophysique et génétique moléculaire.

Nos résultats auront un large impact en raison (1) de leur originalité, (2) du fait que PilC/PilY1 est une protéine extrêmement répandue, et (3) des implications pratiques possibles pour la santé humaine à plus long terme.