Micelles photothéranostiques réticulées par dimérisation de cyanines – CD-MiX

En tant que technologie émergente aux nombreux avantages, la thérapie photothermique (PTT) a suscité un large engouement dans la recherche académique ces dernières années. De manière surprenante, sa translation vers la clinique est limitée à quelques essais, en partie en raison des agents photothermiques (PTA) utilisés, qui soulèvent notamment des questions en termes de biocompatibilité. Il y a donc un besoin urgent d’agents PPT alternatifs avec des performances fiables pour un traitement PTT profond et efficace, ainsi qu’une biocompatibilité remarquable et une réponse élevée en imagerie photoacoustique (PAI) permettant le guidage de la PTT l’image dans une approche dite photothéranostique. Les chromophores de type heptaméthine indocyanines (Cy7.5) sont de solides candidats en raison de leur forte capacité d’absorption dans la fenêtre NIR, biologiquement plus transparente, très attrayante pour la PAI/PTT. Mais ils démontrent une efficacité de conversion photothermique limitée et une faible résistance au photoblanchiment. Cependant, ces problèmes peuvent être compensés par un design moléculaire approprié, comme nous l’avons révélé dans les travaux préliminaires. Ce design repose sur la dimérisation covalente de Cy7.5 via formation de liaison C-C. Par ailleurs, les technologies de délivrance de médicaments basés sur les micelles polymériques (PM) démontrent un large potentiel pour achever des avancées révolutionnaires en nanomédecine, mais sont affectés par une instabilité à l’échelle nanométrique, qui peut être résolue par une réticulation du noyau de la PM. Par conséquent, une approche combinée intégrant à la fois les dimères de Cy7.5 et les micelles réticulées apparait comme une stratégie convaincante pour développer des PTA de nouvelle génération. Le projet CD-Mix est pionnier dans cette approche, et vise à exploiter la dimérisation de Cy7.5 comme une stratégie de réticulation originale, pour atteindre simultanément la stabilisation à l’échelle nanométrique et l’amélioration de l’efficacité photothérapeutique via la dimérisation du photo-médicament. Pour relever ce défi, une méthodologie par étapes sera mise en œuvre dans le projet et comprendra (i) la synthèse de Cy7.5 avec un groupe fonctionnel adapté pour être liée à un polymère, (ii) la synthèse de conjugués Cy7.5-polymère amphiphiles bien définis et structurellement ajustables via une stratégie de synthèse macromoléculaire efficace combinant la polymérisation radicalaire par transfert d’atome (ATRP), l’approche dite du macro-initiateur et des stratégies de modification post-polymérisation organo-catalysées précédemment développées par le coordinateur, (iii) l’auto-assemblage guidé par les interactions hydrophobes entre les segments hydrophobes des chaînes polymères et consécutivement la réticulation du noyau par la dimérisation des cyanines, et enfin (iv) l’évaluation des propriétés in vitro et sur les cellules, pour finalement atteindre les concepts clés du projet CD-Mix et démontrer le grand potentiel des CCPM contenant des dimères de Cy7.5 dans un contexte biologique. Dans l’ensemble, ce projet ambitieux, mais réaliste, est basé sur l’expertise unique du coordinateur qui couvre la chimie organique, la chimie des polymères et la photophysique, et la complémentarité avec son équipe en science des colloïdes et en photobiologie. La réalisation du projet bénéficiera grandement à la fois au coordinateur, pour augmenter son autonomie et sa visibilité, et au laboratoire d’accueil, pour intégrer de nouvelles expertises et contribuer à dépasser l’état de l’art dans le domaine et à étendre sa visibilité internationale.