Prophylaxie du trauma crânien et de l’état de stress post-traumatique avec une forte dose aigue d’agomélatine – ProphyTraumAGO

Une intervention dans les premières heures (golden hours) après un trauma peut être un facteur décisif dans la prévention de ses conséquences à long terme. Le projet proposé ici offre la possibilité de déterminer si une prise unique d’un agent prophylactique immédiatement après un stress majeur réduit les risques de pathologies comportementales et cérébrales traumatiques (NB : la proposition ne concerne pas le traitement de ces pathologies). Les lésions cérébrales traumatiques (TC) et le trouble de stress post-traumatique (TSPT) sont souvent comorbides et associés à d'autres troubles anxiodépressifs ou cognitifs. Dans les contextes militaires ou civils, les polytraumatismes sont plutôt la règle que l'exception. Afin de les évaluer, nous disposons de modèles validés chez le rongeur et qui sont translationnels. Nous pouvons également évaluer la neuroinflammation induite par le TC et les micro-ARN pertinents du point de vue épigénétique et qui ont été rapportés être en association avec la comorbidité TC/TSPT.
Les traumatismes aigus perturbent profondément le sommeil et les rythmes circadiens, ce qui pourrait être prévenu en aidant l'organisme à faire face au stress pendant les premières heures. Nous avons de bonnes raisons de croire qu’un blocage aigu des récepteurs 5-HT2 simultanément à une augmentation de la transmission mélatoninergique, a une valeur prophylactique. Nos résultats préliminaires chez la souris montrent qu'une seule dose élevée d'un composé mixte agoniste mélatoninergique/antagoniste 5-HT2 - 1 heure après le dernier jour d'une série de défaites sociales prévient les déficits d'évitement social, plusieurs jours après son administration. Pour justifier de futurs essais cliniques, nous devons désormais évaluer les effets du composé à long terme dans nos modèles transdisciplinaires de polytraumatisme : 1) au niveau comportemental, en évaluant les mémoires de type TSPT, les comportements de type anxiodépressif, les dysfonctions cognitives et les rythmes circadiens (locomotion et température corporelle) et 2) au niveau biologique, en mesurant l'activation microgliale cérébrale, les marqueurs enzymatiques du stress-oxydant, l’expression des ARNm codant pour les récepteurs 5-HT2 et leurs enzymes d'édition, et l'expression de micro-ARN (comme le miR-139-5p) aussi bien dans le sang que dans des zones cérébrales impliquées dans le stress (cortex, hippocampe, amygdale, ...).
Ce projet utilise aussi bien des animaux mâles que femelles, ce qui est pertinent au vu de la prévalence des traumas. Il vise à faire la preuve de concept de l’efficacité d’une seule intervention avec un composé pharmacologique repositionné comme intervention prophylactique du trauma. La validation de nos hypothèses de travail est un premier pas vers une intervention précoce. Ceci pourra nous permettre de mettre en place la validation clinique ainsi qu’une stratégie de développement avec des partenaires de la clinique, de la défense, de l’industrie et des institutions dans le contexte d’une proposition ASTRID Maturation. Une stratégie gagnante a le potentiel de réduire les impacts physiques mais surtout « les blessures psychologiques » pour des millions de vétérans, les militaires en activité, les premiers intervenants et les civils qui souffrent en conséquence des traumas.