Développement d'antiviraux contre les infections aux Bunyavirales – BUNYANTIVIR

Les Bunyavirales sont des virus à ARN comprenant de nombreux agents pathogènes humains négligés et/ou émergents pouvant entraîner des fièvres hémorragiques, insuffisances rénales ou respiratoires, encéphalites, méningites et malformations congénitales. Le virus de la fièvre de lassa (LASV), le virus Junin (JUNV), le virus de la vallée du Rift (RVFV), le virus de la fièvre hémorragique de Crimée-Congo (CCHFV) et le virus Hantaan (HANV) font partie des virus les plus sévères et les plus surveillés à cause de leur impact médical, économique et sociétal. Avec une répartition mondiale et des options thérapeutiques limitées, les Bunyavirales représentent un problème majeur de santé publique.
La machinerie de réplication de ces virus est régie par un complexe de réplication. La protéine L qui présente une activité endonucléase (EndoN) à son extrémité N-terminale est responsable du mécanisme de capture de la coiffe qui permet la transcription virale. Parallèlement, les arénavirus utilisent une activité exonucléase (ExoN) portée par la protéine N, pour échapper au système immunitaire. Ces deux activités (EndoN et ExoN) sont très spécifiques, absentes dans la biochimie cellulaire, et sont donc des cibles idéales pour développer des antiviraux pan-génériques, en limitant les éventuelles interactions croisées avec des enzymes cellulaires.
Ces deux nucléases virales ont en commun un mécanisme catalytique d'hydrolyse d’un substrat ARN spécifique médié par les ions Mg2+ et nous ont conduit à développer des inhibiteurs de type chélateurs de métaux à l’aide de la synthèse guidée par la cible (TGS) qui est une méthode puissante impliquant directement la cible qui assemble ses propres inhibiteurs in situ comme des LEGOs®.
Notre programme vise à faire avancer dans le pipe-line de développement d’un antiviral, une série de composés « hits » qui ont été caractérisés sur le plan biophysique par thermophorèse à micro-échelle (MST) et fluorimétrie différentielle à balayage (DSF). Leur pouvoir inhibiteur a été évalué in vitro et dans des cultures de cellules infectées sur plusieurs virus. Plusieurs ligands de haute affinité ont démontré une efficacité in vitro sur l’enzyme cible et en cellules infectées. C'est une base optimale pour les prochaines étapes de développement de composés plus spécifiques et plus actifs.
Nous proposons donc une approche multidisciplinaire avec un pipeline complet : les composés hits subiront des cycles successifs d’optimisation guidée par la structure 3D, les données in vitro sur enzyme et en cellules infectées, les données in vivo et les données d’ADMeTox. Cette approche nous permettra d'améliorer rationnellement les composés et d'identifier à termes des candidats ayant des propriétés « drug-like ».
Le projet est fortement soutenu par l'expertise, la multidisciplinarité, la collaboration déjà productive et la complémentarité des 4 partenaires (chimie, biochimie, cristallographie et virologie). Les résultats préliminaires sont prometteurs et basés sur des outils disponibles et parfaitement maitrisés, des composés « hits » sélectionnés par la cible et dont le mode d’action a été parfaitement établi. Enfin, la stratégie de recherche est pertinente et novatrice et elle augmente les chances de succès par « accélération » du processus de développement ».