Mécanismes moléculaires de la signalisation des heteromères de GPCRs. – SignalHet

Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPGs) sont des médiateurs clés de la manière dont les cellules détectent et réagissent à leur environnement extérieur. Le plus souvent, ces récepteurs fonctionnent en unités individuelles à la surface des cellules. Au cours de la dernière décennie, il a été montré qu’ils peuvent s’assembler en complexes plus grands pour former de nouvelles entités de signalisation et accroître considérablement la capacité d’une cellule à répondre à son environnement. Grâce à leur forte spécificité tissulaire, ces complexes - appelés hétéromères - constituent également des cibles importantes pour le développement de nouveaux médicaments ayant moins d'effets secondaires. Pourtant, notre compréhension des mécanismes moléculaires par lesquels l’assemblage des RCPGs en complexes transforment leurs propriétés de signalisation reste extrêmement parcellaire. Mon projet a pour but de comprendre comment les hétéromères interagissent et intègrent les changements dans leur environnement pour générer des réponses cellulaires uniques, à travers trois objectifs:
1/ Un composant trop souvent négligé de l'environnement d'un RCPG est la membrane lipidique dans laquelle il est inséré. Grâce à une approche biophysique multi-échelle, je caractériserai le rôle essentiel que jouent les lipides dans l'assemblage et le fonctionnement des hétéromères, mais aussi comment les récepteurs changent eux-mêmes la membrane dans laquelle ils sont insérés pour transmettre des informations.
2/ J'utiliserai la cryo-microscopie électronique pour résoudre la première structure d'un hétéromère, lié à ses partenaires de signalisation, les protéines G. J'irai encore plus loin et développerai des outils de microscopie électronique de pointe pour produire un film à haute résolution d'une cascade de signalisation d'un hétéromère, de l'assemblage du récepteur à l'activation de la protéine G.
3/ Enfin, en utilisant la cryoEM en particules uniques et la fluorescence, j'étudierai comment les hétéromères recrutent d'autres partenaires qui à leur tour modifient les récepteurs pour former ces nouvelles unités de signalisation.