Pores nucléaires et organisation de la chromatine – aNChOr

L'organisation globale de la chromatine est très conservée d'un type cellulaire à l'autre et d'une espèce à l'autre. En effet, la plupart des cellules somatiques accumulent de l'hétérochromatine compacte à la périphérie du noyau, tandis que l'euchromatine, moins condensée, est localisée à l'intérieur du noyau. Cette organisation dépend fortement de l'association de l'hétérochromatine avec la lamina nucléaire, qui participe à son tour à la répression des gènes. Les changements dans l'association de loci génomiques spécifiques avec la lamelle nucléaire sont corrélés avec la différenciation, ce qui suggère un rôle pour l'association de la lamelle nucléaire dans l'établissement de l'identité cellulaire.
En rupture avec la vision classique selon laquelle la lamina nucléaire est le seul déterminant de l'accumulation d'hétérochromatine à la périphérie nucléaire, je propose qu'elle résulte plutôt d'un équilibre entre l'attraction à la lamina nucléaire et la répulsion au compartiment nucléaire adjacent : les pores nucléaires. J'émets l'hypothèse que les changements dans la densité des pores nucléaires peuvent donc être un mécanisme permettant de réguler cet équilibre au cours des transitions cellulaires. J'utiliserai la sénescence induite par les oncogènes dans les fibroblastes humains et la différenciation des cellules souches embryonnaires de souris comme deux modèles de transitions cellulaires associées à des changements dans la densité des pores nucléaires pour demander (1) comment l'hétérochromatine est repoussée des pores nucléaires, (2) comment la réorganisation globale de l'hétérochromatine dépendante des pores nucléaires affecte l'activation des gènes dans la sénescence et (3) comment les pores nucléaires affectent l'association de loci génomiques spécifiques avec la lamina nucléaire au cours de la différenciation.
J'utiliserai des approches de biologie synthétique pour modifier la position des composants des pores nucléaires ou des loci génomiques et j'interrogerai la relation entre le positionnement nucléaire et la régulation du génome au niveau de la cellule unique en utilisant principalement l'analyse par microscopie. aNChOr fournira une analyse mécanistique de l'organisation de la chromatine à l'échelle globale par les pores nucléaires et de la façon dont les changements dans l'équilibre entre la lamina nucléaire et les pores nucléaires peuvent affecter le destin cellulaire.