Comprendre le rôle d'ApoE4 dans la dégénérescence synaptique associée à la pathologie tau dans la maladie d'Alzheimer en combinant protéomiques avancées et microscopie à super-résolution – SynApoE

La maladie d'Alzheimer (MA) est l'un des plus grands défis scientifiques et socio-économiques du 21e siècle. Actuellement, il n'existe pas de cure. Les agrégats de protéines amyloïdes-ß et tau, ainsi que la neuroinflammation/gliose, sont des caractéristiques de la MA qui entraînent une perte synaptique et neuronale à la base du déclin cognitif. Ce dernier est étroitement corrélé à la distribution cérébrale des agrégats de tau, ce qui incite fortement à étudier un lien entre l'accumulation de tau et la dégénérescence synaptique.

L'apolipoprotéine E (ApoE) cérébrale, principalement produite par les astrocytes, est essentielle au transport lipidique vers les neurones et aux fonctions synaptiques. L'isoforme ApoE4 est le facteur de risque génétique le plus fort de la MA et contribue à la neurodégénérescence associée à la pathologie tau. Déterminer comment ApoE4 contrôle la dégénérescence synaptique associée à la pathologie tau est donc essentiel pour comprendre la MA et développer des traitements efficaces, ce qui nécessite une caractérisation fine des fonctions d'ApoE4 au niveau des synapses endommagées par tau avec une résolution synaptique.

SynApoE testera dans 3 objectifs (O) l'hypothèse selon laquelle ApoE4 aggrave la dégénérescence synaptique associée à la pathologie tau en altérant les interactions glie/neurone :

O1 : CHANGEMENTS SYNAPTIQUES. Identifier directement au niveau des synapses endommagées par tau les changements structurels et fonctionnels synaptiques induits par l'ApoE4 ;

O2 : ACTEURS PROTÉIQUES. Identifier les acteurs protéiques sous-jacents à ces changements synaptiques structurels et fonctionnels ;

O3 : TRAITEMENTS. Concevoir des traitements ciblant ApoE et les acteurs protéiques (O2) pour promouvoir le bien-être synaptique dans la MA.

SynApoE vise à décrypter comment ApoE4 exacerbe la dégénérescence synaptique associée à la pathologie tau et à fournir une meilleure compréhension de la physiopathologie de la MA pour développer des stratégies thérapeutiques originales. La résolution synaptique sans précédent de SynApoE est rendue possible en combinant la protéomique avancée, la microscopie à super résolution au niveau des synapses, l'électrophysiologie et les tests comportementaux. Cela aidera à élucider les mécanismes conduisant à la perte synaptique et au déclin cognitif ultérieur, et fournira de nouvelles cibles pour la conception de médicaments visant à protéger les synapses.