Médecine régénérative pour le trauma médullaire : ingénierie tissulaire avec stimulation magnétique focale pour optimiser le recrutement des cellules souches endogènes et la repousse des axones – AXOGRO

Les lésions traumatiques de la moelle épinière (LMT) chez l'homme sont un problème majeur de santé publique. Elles peuvent entraîner un handicap à vie, avec une perte de la sensibilité et des fonctions motrices et autonomes des patients. Malgré les progrès en matière de réadaptation et de traitement par neuromodulation qui améliorent leur qualité de vie, les patients atteints de LMT continuent de souffrir. Il n'existe actuellement aucune intervention clinique ou traitement efficace, que ce soit en phase aiguë ou pendant la période chronique. Cela est dû à la capacité limitée de réparation du système nerveux central (SNC) adulte. Les obstacles à la régénération comprennent une revascularisation déficiente et une ischémie, l'établissement d'une cicatrice fibrogliale et une inflammation persistante qui contribuent à l’inhibition de la croissance des axones. Cet environnement néfaste conduit à une neurodégénérescence progressive et à l'extension de la lésion à partir de l'impact initial, aggravant ainsi les déficits neurologiques. La recherche fondamentale et les stratégies précliniques pour la réparation des lésions médullaires ont fait des progrès considérables et ont apporté des informations importantes sur les capacités de plasticité et de restauration du SNC. Cependant, l'application à la pratique clinique est encore limitée. En raison de la complexité de la physiopathologie des LMT, le consensus actuel est qu’une monothérapie n’est pas suffisante et le traitement de la LMT nécessite la combinaison d’approches complémentaires à effets synergiques pour arriver à une récupération fonctionnelle.
En conséquence, dans le projet AXOGRO, nous proposons de combiner des stratégies qui ont chacune des effets bénéfiques prouvées (dont les travaux des partenaires du consortium) pour traiter les lésions médullaires : (i) l'implantation d'un dispositif médical (DM) composé d'un hydrogel naturel dégradable conçu comme un échafaudage capable d’induire un remodelage tissulaire, de potentialiser la croissance des axones et de moduler l'inflammation ; (2) la stimulation magnétique répétitive de faible intensité qui outre ces effets bénéfiques sur la pousse axonale et la modulation de la cicatrice dans le traitement de la LMT, stimule la prolifération et le recrutement des cellules souches endogènes spinales épendymaires (Endo-Ssc) ; (3) l’optimisation de notre DM par la thérapie cellulaire, en le combinant avec la transplantation de cellules gliales, cellules de Schwann ou cellules gliales olfactives. Grâce aux effets démontrés en précliniques, a conduit à leur utilisation en essais cliniques de thérapie cellulaire. Notre programme vise à traiter les lésions aigue et chronique. Nous déterminerons directement l’implication des Endo-Ssc chez des souris transgéniques. Leur manipulation ciblée aboutira à montrer la capacité de ce traitement combiné à stimuler la prolifération et le recrutement de ces cellules souches endogènes spinales, ainsi que leur survie et leur différenciation dans le DM aux stades aigu (AIM 1) et chronique (AIM 2). Par la suite, nous transposerons notre combinaison thérapeutique au modèle de LMT par contusion chez le rat, le plus recommandé pour être proche des LMT chez l’homme (AIM 3). L’évaluation des effets bénéfiques de cette combinaison, en phase aigüe et chronique, sur la réparation tissulaire et la récupération fonctionnelle sera basée sur des analyses par des tests sensorimotrices, moléculaires et d'imageries de pointe. Ce projet vise donc à la fois à une meilleure compréhension des mécanismes de réparation après LMT et également à proposer des traitements innovants. Il est basé sur des collaborations bien établies entre les 3 équipes avec une expertise complémentaire qui se situe à l'interface de la neurobiologie et de la science des matériaux dans le but de développer une stratégie régénérative de pointe pour une future utilisation clinique.