Inhibition d'un canal TRP (Transient Receptor Potential) pour complémenter le traitement de la Dystrophie Musculaire de Duchenne par thérapie génique micro-dystrophine – TRITDMD

Des essais cliniques actuels pour traiter la Dystrophie Musculaire de Duchenne (DMD) utilisent des vecteurs AAVr (Adeno-Associated Virus recombinant) portant des transgènes codant pour des dystrophines tronquées appelées microdystrophines (MDs). Le but est de transformer la DMD en BMD (Becker Muscular Dystrophy), une dystrophinopathie moins sévère. Mais la BMD reste une pathologie mortelle, réduisant l'espérance de vie des patients. Il est donc urgent de trouver des stratégies de 2ème génération qui seront alternatives ou complémentaires à la thérapie génique MD. L'augmentation de la perméabilité au calcium du sarcolemme (SPCa) joue un rôle essentiel dans la nécrose des cellules musculaires observée dans la DMD. Et nous avons récemment démontré des augmentations concomitantes de l'expression des canaux TRPC3 dans les muscles de rats DMDmdx, augmentations qui ne sont que partiellement prévenues par les AAVr-MD. Cibler le canal TRPC3 pour réduire la SPCa représente donc une stratégie complémentaire pertinente au traitement par AAVr-MD. Dans la présente demande, plusieurs approches pour inhiber le canal TRPC3 seront testées in vitro. Les canaux TRPC3 étant exprimés de manière ubiquitaire et ayant des rôles dans le système cardiovasculaire, le cerveau et l'immunité, des stratégies ayant des actions spécifiques aux tissus musculaires seront sélectionnées pour limiter le risque d'effets secondaires délétères. Des approches compatibles avec l'utilisation d’AAVr pour exprimer des mutants dominants négatifs seront testées. Une autre stratégie innovante utilisera des « Cell Penetrating Peptides » ciblant les muscles, couplés à un « Peptide Nucleic Acid » pour l'inhibition de la transcription du gène TRPC3. La stratégies la plus efficace identifiée in vitro sera testée chez des rats DMDmdx en monothérapie et en association avec un AAVr-MD, afin d'évaluer l'efficacité d'un tel traitement combinatoire pour une approche thérapeutique à long-terme pour la DMD.